ในประสบการณ์การทำงานที่เคยประเมินข้อมูลทะเบียนตำรับยา ในช่วงปี 2550-2560 ผู้เขียนได้โอกาสอันดีที่ได้โอกาสในการเรียนรู้การทำงานที่ดี จนทำให้ผู้เขียนมีแรงบันดาลในการต่อยอดนำเอกสารและผลงานมารวบรวมและบูรณาการ จนสามารถกลายเป็นเอกสารขึ้นมาฉบับหนึ่งเพื่อให้เป็นแนวทางสำหรับศึกษาและเรียนรู้ Regulatory Sciences ที่ใช้ในการประเมินทะเบียนตำรับยา

ก่อนอ่านต่อไป ต้องเรียนว่าเอกสารดังกล่าวจัดทำเมื่อปี 2557 ข้อมูลบางอย่างอาจจะล้าสมัย จำเป็นต้องมีการปรับปรุง อีกทั้งสำนวนที่เขียนนั้น เป็นสำนวนของผู้เขียนเอง อาจสื่อความหมายไม่ครบถ้วนหรือได้ไม่ดีเท่าไหร่นัก ผู้เขียนต้องขออภัยมา ณ โอกาศนี้ ด้วย แต่ด้วยผู้เขียนหวังว่า ผลงานดังกล่าวจะได้มีการหยิบยกและพัฒนาต่อไป จนสามารถนำไปใช้จริงได้ จะเป็นประโยชน์ยิ่ง

ด้วยเห็นว่าข้อมูลดังกล่าว จะสร้างประโยชน์ได้อยู่บ้าง จึงนำมาลงไว้ ณ ที่นี่ เผื่อต่อไปภายหน้าจะมีผู้นำไปใช้ ประโยชน์ ต่อไป

Acknowledgements

ผู้เขียนต้องขอขอบคุณ เจ้าหน้าที่สำนักยา สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา และ Mr. Manfred Haase (ในฐานะผู้เชี่ยวชาญหลักที่ให้คำแนะนำทางวิชาการอันทรงคุณค่า) Mr. Lahouari Belgharbi ตลอดจน นายวินิจ อัศวกิจวิรี นางประภัสสร ธนะผลเลิศ และนายปราโมทย์ อัครภานนท์ ที่ร่วมกันจัดทำเอกสาร Guideline on quality, non-clinical and clinical assessment regarding marketing authorizations of vaccines in Thailand (December 2008)[1] ทั้งจนเป็นผลสำเร็จ โดยได้รับความร่วมมือและการสนับสนุนจากเจ้าหน้าที่กลุ่มยาชีววัตถุ กองควบคุมยาในสมัยนั้น (นางทัศนีย์ ล้อชัยเวช นายมรกต ประภัสศิริพันธุ์ นายกฤษดา ลิมปนานนท์ และนางสาวจารุวรรณ โตรณ) ซึ่งเป็นต้นแบบของการพัฒนาเอกสารฉบับนี้ อีกทั้งต้องขอขอบคุณ ภญ.จินตนา ฯ ที่ได้แปลเอกสารฉบับดังกล่าวเป็นภาษาไทย ทำให้เกิดความสะดวกในการพัฒนาเอกสารฉบับนี้มากยิ่งขึ้น

ที่สำคัญในการพัฒนาเอกสารฉบับนี้ ผู้เขียนขอขอบพระคุณ งานบัญชียาหลักที่เอื้อเฟื้อข้อมูลการการประเมินประโยชน์กับความเสี่ยง และขอขอบคุณเจ้าหน้าที่สำนักยาและผู้เชี่ยวชาญทุกท่านซึ่งอาจไม่ได้กล่าวถึง ที่ได้ให้ความเห็นในปรับปรุงเอกสารฉบับนี้

หากมีข้อผิดพลาดประการใด ผู้เขียนขอน้อมรับไว้ ณ โอกาสนี้ และจะได้นำไปปรับปรุงในโอกาสต่อไป

Preface

เอกสารฉบับนี้ พัฒนาขึ้นมาเพื่อเป็นแนวทางและเป็นคำแนะนำสำหรับการเขียน “รายงานการประเมินทะเบียนยา” และมุ่งหวังให้รายงานที่ได้จากการประเมินดังกล่าว มีคุณภาพ มีความสม่ำเสมอ มีความโปร่งใส ตรวจสอบได้ และสามารถสื่อสารข้อมูลไปยังผู้ที่เกี่ยวข้องกับการประเมินทุกขั้นตอนได้อย่างมีประสิทธิภาพ และสามารถใช้ประโยชน์จาก“รายงานการประเมินทะเบียนยา” ได้ตลอดช่วงอายุของผลิตภัณฑ์

เอกสารฉบับนี้ ยังมุ่งหวังให้เป็นเครื่องมือหนึ่งที่นำมาใช้ในการพัฒนาวิชาการด้านวิทยาการกำกับดูแลยา (Regulatory Science) ให้พัฒนาได้ทันตามบริบทความก้าวหน้าทางวิชาการที่เปลี่ยนไปตลอดเวลาอย่างงรวดเร็ว

แต่อย่างไรก็ตาม แม้ว่าเอกสารฉบับนี้ ได้รวบรวมวิธีการเขียน มุมมอง และแนวคิดที่มีผลต่อความปลอดภัย ประสิทธิภาพ ประสิทธิผลและคุณภาพของยา แต่ไม่ได้มุ่งหมายให้ผู้ประเมินจำกัดกรอบแนวคิดในการประเมินไว้เพียงแค่ที่ระบุในเอกสารฉบับนี้ ดังนั้นจึงเป็นหน้าที่ของผู้ประเมินในการพิจารณาให้เหมาะสมโดยตั้งอยู่บนประโยชน์และความเสี่ยงที่ผู้ใช้ยาจะได้รับอีกด้วย

เอกสารฉบับนี้ ไม่ได้พัฒนาขึ้นมาเป็นครั้งแรก แต่ได้พัฒนาต่อยอดมาจากเอกสาร “การประเมินทะเบียนตำรับยากลุ่มที่เป็นวัคซีนสำหรับมนุษย์” โดยนำ “Guideline on quality, non-clinical and clinical assessment regarding marketing authorizations of vaccines in Thailand (December 2008)” ทั้งฉบับภาษาไทยและภาษาอังกฤษ
มาปรับปรุงและจัดเรียงการลำดับโครงสร้างเอกสารใหม่ โดยหวังว่าการปรับปรุงนี้จะทำให้เกิดความสะดวกต่อการปฏิบัติงานมากยิ่งขึ้น

นอกจากการจัดเรียงลำดับโครงสร้างเอกสารใหม่แล้ว เอกสารฉบับนี้ได้เพิ่มเติม ปรับปรุง โครงสร้างและเนื้อหาบางรายการที่มีประโยชน์แก่การประเมินขึ้น ได้แก่

(1) การเพิ่มเติมโครงสร้างเอกสาร

-เอกสารฉบับนี้ ได้แยกหัวข้อการประเมิน “ด้านการจัดการความเสี่ยง” ออกมาเป็นการเฉพาะ เพื่อให้ผู้ที่เกี่ยวข้องกับการประเมิน สามารถวิเคราะห์การจัดการความเสี่ยงได้อย่างชัดเจนขึ้น

-เอกสารฉบับนี้ เพิ่มเติมโครงสร้างส่วน ประวัติการแก้ไขเปลี่ยนแปลงและความเห็นทางวิชาการครั้งก่อนหน้า เพื่อมุ่งหมายให้ รายงานการประเมินทะเบียนยา นี้ สามารถใช้ได้ตลอดช่วงวัตจักรอายุของยา

-เอกสารฉบับนี้เพิ่มเติมส่วนข้อมูลสังเขปของยา เพื่อสรุปสาระสำคัญที่ควรทราบ

(2) การเพิ่มเติมเนื้อหาของเอกสาร

-เอกสารฉบับนี้ เพิ่มเติมเนื้อหา “การประเมินประโยชน์กับความเสี่ยง” “การประเมิน” และ “การเขียนอ้างอิง” เพื่อให้ผู้ที่เกี่ยวข้องกับการประเมินมีความเข้าใจในการประเมิน และสามารถลงรายการอ้างอิงได้อย่างเป็นระบบ

(3) การปรับปรุงเนื้อหา

-เอกสารฉบับนี้ ได้ปรับปรุงเนื้อหา ให้ขยายจากเดิมที่ใช้สำหรับวัคซีน มาครอบคลุมยาทุกประเภท

-เอกสารฉบับนี้ เพิ่มประเด็นการพิจารณา ให้ ครอบคลุม “ประสิทธิผล” และจัดเรียง เป็น ความปลอดภัย ประสิทธิภาพ ประสิทธิผล และคุณภาพของยา

เอกสารฉบับนี้ประกอบด้วยส่วนสำคัญ 3 ส่วน คือ

(1). คำแนะนำในการเขียน ฉบับปรับปรุงวันพุธที่ 5 พฤศจิกายน พ.ศ. 2557

คำแนะนำในการเขียนนี้จะทำให้ได้รายงานการประเมินทะเบียนยา ประกอบด้วยเนื้อหาใน 7 หัวข้อ

a. ข้อมูลสังเขปของยา

b. การประเมินในภาพรวม (ประกอบด้วยบทสรุปรวม ที่ประเมินข้อมูลด้านคุณภาพ ด้านที่ไม่ใช่คลินิกด้านคลินิก และประเมินความสมประโยชน์กับความเสี่ยง)

c. ข้อมูลด้านคุณภาพ

d. ข้อมูลด้านที่ไม่ใช่คลินิก

e. ข้อมูลด้านคลินิก

f. ข้อมูลด้านการจัดการความเสี่ยง

g. ประวัติการประเมิน

(2) แบบสำหรับรายงานการประเมินทะเบียนยา (ฉบับย่อ) [Template for Assessment Report (Brief version)] รหัสการปรับปรุงเอกสารที่ 0.7.20141105

(3) แบบสำหรับรายงานการประเมินทะเบียนยา (ฉบับสมบูรณ์) [Template for Assessment Report (Elaborate version)] รหัสการปรับปรุงเอกสารที่ 0.7.20141105

1. Principle of Assessment and Scientific Writing

คำนำ

หน้าที่ความรับผิดชอบต่อความปลอดภัย ประสิทธิภาพ ประสิทธิผล และคุณภาพของยานั้นเป็นหน้าที่หลักของผู้ผลิตและผู้รับใบสำคัญการขึ้นทะเบียน (ปัจจุบันคือผู้เดียวกันกับผู้รับอนุญาต) สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยามีหน้าที่กำหนดวิธีการควบคุม กำกับดูแลทั้งตัวผลิตภัณฑ์และผู้ผลิต เพื่อให้มั่นใจว่าได้มาตรฐานตามที่กำหนดไว้

ยาเป็นผลิตภัณฑ์ที่ได้มาจากทั้งวิธีการหลายวิธีไม่ว่าจะเป็นวิธีการทางธรรมชาติ ทางเคมี หรือทางชีววิทยา เป็นต้น อีกทั้งยามีความสำคัญต่อการควบคุม ป้องกัน บำบัด บรรเทา และรักษาโรคหรืออาการผิดปกติของมนุษย์และสัตว์ และยังหมายความรวมถึงวัคซีนอีกด้วย

วัคซีนซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ที่ทำหรือได้มาจากจากสิ่งมีชีวิตเป็นสำคัญ จึงมีคุณสมบัติที่มีความแปรปรวนสูง นอกจากนี้วัคซีนยังมีกรรมวิธีผลิตที่ซับซ้อน และมักนำมาใช้ในคนสุขภาพดีจำนวนมาก ทั้งในเด็ก คนวัยหนุ่มสาวและผู้ใหญ่ ในการประเมินคุณภาพของวัคซีน จึงไม่อาจใช้การทดสอบผลิตภัณฑ์ในขั้นตอนสุดท้ายเพียงอย่างเดียว ดังนั้นสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาจึงต้องกำหนดหลักเกณฑ์เฉพาะ เพื่อใช้ในการประเมินยาประเภทนี้

สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยามีหน้าที่ตามกฎหมายที่ต้องประเมินความปลอดภัย ประสิทธิภาพ ประสิทธิผล และคุณภาพของทั้งยาซึ่งหมายรวมถึงวัคซีน ก่อนที่จะรับขึ้นทะเบียนเพื่ออนุญาตให้นำไปใช้ การกระจาย และการขาย

ดังนั้นก่อนจะรับขึ้นทะเบียนยา สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาได้ออกหลักเกณฑ์ระเบียบและข้อกำหนดของเอกสารพร้อมหลักฐานที่จะต้องยื่นประกอบการขอขึ้นทะเบียน โดยแจ้งให้ผู้ประสงค์จะขอขึ้นทะเบียนวัคซีนทราบได้แก่ หลักฐานแสดงว่ายานั้นได้ผ่านขั้นตอนการวิจัยพัฒนา การผลิต และการควบคุมคุณภาพ และบางกรณีรวมถึงการศึกษาวิจัยทางคลินิก เพื่อยืนยันพิสูจน์ว่ายาที่นำมาขอขึ้นทะเบียนนั้นมีคุณภาพ ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพเหมาะสมกับการใช้ในมนุษย์

ปัจจัยสำคัญอีกข้อหนึ่งที่ต้องพิจารณาคือสถานที่ผลิตยานั้น ต้องได้มาตรฐานตามหลักเกณฑ์วิธีการผลิตยาที่ดี (GMP) ดังนั้นเจ้าหน้าที่สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยารวมถึงผู้เชี่ยวชาญภายนอก จึงต้องได้รับการฝึกอบรมและมีประสบการณ์ที่เพียงพอ สำหรับใช้ในการประเมิน

ข้อกฎหมาย

ตามความในมาตรา 79 แห่งพระราชบัญญัติยา พ.ศ. 2510 ระบุไว้ว่า ผู้ใดประสงค์จะผลิตยาหรือนำสั่งยาเข้ามาในราชอาณาจักร ต้องนำตำรับยานั้นมาขึ้นทะเบียน เมื่อได้รับใบสำคัญการขึ้นทะเบียนแล้ว จึงจะผลิตหรือสั่งยาเข้ามาในราชอาณาจักรได้

ตามความในมาตรา 80, 81 และ 82 แห่งพระราชบัญญัติยา พ.ศ. 2510 ได้กำหนดรายละเอียดเกี่ยวกับการขึ้นทะเบียน และการแก้รายการทะเบียนตำรับยา ระบุไว้ตามลำดับดังต่อไปนี้

เอกสารยื่นประกอบการขอขึ้นทะเบียนต้องประกอบด้วยข้อมูลด้านคุณภาพ ด้านที่ไม่ใช่คลินิก ด้านคลินิก และด้านการจัดการความเสี่ยง ทั้งนี้ให้เป็นไปตามข้อกำหนดของอาเซียน ASEAN Common Technical Documents (ACTD) หรือ ICH CTD ซึ่งจะต้องแจ้งรายละเอียดดังต่อไปนี้

· ชื่อยา

· ชื่อและปริมาณของวัตถุที่เป็นส่วนประกอบของยา

· ขนาดบรรจุ

· วิธีวิเคราะห์

· ฉลาก

· เอกสารกำกับยา

· รายการอื่นตามที่กำหนดในกฎกระทรวง อันได้แก่ ยาตัวอย่าง หลักฐานแสดงข้อมูลด้านคุณภาพ ประสิทธิภาพ[2] และความปลอดภัยของยา และหนังสือรับรองสำหรับการจำหน่าย เป็นต้น

การแก้ไขรายการในทะเบียนตำรับยา จะกระทำได้เมื่อได้รับอนุญาตจากพนักงานเจ้าหน้าที่

การขอขึ้นทะเบียนหรือแก้รายการทะเบียนตำรับยาและการออกใบสำคัญการขึ้นทะเบียนหรือแก้รายการทะเบียนตำรับยา ให้เป็นไปตามหลักเกณฑ์วิธีการและเงื่อนไขที่กำหนดในกฎกระทรวงว่าด้วยการขึ้นทะเบียนทะเบียนตำรับยา พ.ศ. 2555

ตามความในมาตรา 10 (1) แห่ง พระราชบัญญัติยา พ.ศ. 2510 ให้คณะกรรมการยามีหน้าที่ให้คำแนะนำหรือความเห็น ในการอนุญาตผลิตยา ขายยา หรือนำหรือสั่งยาเข้ามาในราชอาณาจักรและการรับขึ้นทะเบียนตำรับยา

ขอบเขตเนื้อหา

เอกสารฉบับนี้สามารถนำไปใช้กับยาและวัคซีนทุกชนิดที่ใช้สำหรับมนุษย์และสัตว์ เพื่อขอขึ้นทะเบียนไว้กับสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา เป็นหลักเกณฑ์การประเมินทั้งเชิงบริหารจัดการและเชิงวิชาการสำหรับ ผู้รับผิดชอบหลักของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (Thai FDA PTL) ผู้ประเมินภายใน และผู้เชี่ยวชาญภายนอกซึ่งได้รับการแต่งตั้งจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา

นิยามยา

“ยา” หมายความว่า

(1) วัตถุที่รับรองไว้ในตำรายาที่รัฐมนตรีประกาศ

(2) วัตถุที่มุ่งหมายสำหรับใช้ในการวินิจฉัย บำบัด บรรเทา รักษา หรือป้องกันโรคหรือความเจ็บป่วยของมนุษย์หรือสัตว์

(3) วัตถุที่เป็นเภสัชเคมีภัณฑ์ หรือเภสัชเคมีภัณฑ์กึ่งสำเร็จรูป หรือ

(4) วัตถุที่มุ่งหมายสำหรับให้เกิดผลแก่สุขภาพ โครงสร้าง หรือการกระทำหน้าที่ใด ๆ ของร่างกายของมนุษย์หรือสัตว์

นิยามของวัคซีน:

“วัคซีน” เป็นสารก่อให้เกิดภูมิคุ้มกัน (immunogen) เมื่อให้แก่ร่างกายจะกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกัน ให้ผลในการป้องกัน บำบัด บรรเทา หรือ รักษาโรคต่างๆหรือการติดเชื้อ วัคซีนอาจทำมาจาก แบคทีเรีย ไวรัส หรือ ปรสิต ชนิดเชื้อเป็นที่ทำให้อ่อนฤทธิ์ (live attenuated) หรือ inactivated (killed) ของ whole organisms หรือ living irradiated cells หรือ crude fractions หรือ purified immunogens รวมถึงได้จากกรรมวิธี recombinant DNA ใน host cell หรือ conjugate จากสาร covalent linkage หรือ synthetic antigens หรือ polynucleotides (เช่น วัคซีน plasmid DNA) หรือ living vectored cell expressing specific heterologous immunogens หรือ cells pulsed with immunogen นอกจากนี้ยังอาจเป็นส่วนผสมของวัคซีนที่กล่าวมาข้างต้น

การประเมิน

ความหมายของการประเมิน น.อ.หญิง ผศ. ยุวดี เปรมวิชัย[3] ได้ให้ความหมายของการประเมินไว้อย่างน่าสนใจดังนี้

“Assessment หรือ การประเมิน หมายถึง การนำลักษณะของสิ่งต่างๆ ที่ส่วนใหญ่มักเป็นข้อมูลเชิงคุณภาพ มาศึกษาพยายามตีค่าเป็นตัวเลขให้สัมพันธ์กับสิ่งแวดล้อมขณะนั้น โดยใช้สภาวะต่าง ๆ กันเป็นเกณฑ์ จึงต้องมีการศึกษา วิเคราะห์เกณฑ์ และสิ่งแวดล้อมต่างๆไปด้วย

การประเมินโดยทั่วไป จะทำในเวลาใดก็ได้ เช่นก่อน ระหว่าง หรือหลังการดำเนินงานแล้ว คำที่ใช้โดยทั่วไป เช่น การประเมินผลงาน (Performance Assessment) การประเมินตนเอง (Self Assessment) เป็นต้น

การประเมินต่างไปจากการวัด (Measurement) และการประเมินผล (Evaluation) เพราะต้องมีการศึกษาข้อมูล วิเคราะห์สภาพแวดล้อมของสิ่งที่กำลังศึกษา แล้วจึงตีค่าของสิ่งนั้นออกมา โดยผลลัพธ์ที่ได้มิได้นำมาตัดสินสรุปผลเพื่อจำแนกกลุ่ม หรือให้ทราบการ ดี – เลว มาก – น้อย เก่ง – ไม่เก่ง แต่ต้องการตีค่าให้เห็นข้อมูลย้อนกลับ (Feedback) ของสิ่งนั้น ๆ เพื่อจะได้นำไปพัฒนาสิ่งนั้นในอนาคต”

ดังนั้นหากพิจารณาจากความหมายของการประเมินข้างต้น การประเมินทะเบียนตำรับยา ก็น่าจะหมายถึง

(1) กิจกรรมที่นำลักษณะของสิ่งต่าง ๆ ของเอกสารประกอบคำขอ ซึ่งเป็นข้อมูลเชิงคุณภาพและปริมาณ มาศึกษาและพยายามตีค่าให้เป็นข้อมูลเชิงตัวเลขเพื่อนำไปวิเคราะห์ประโยชน์และความเสี่ยง โดยการศึกษาและการพยายามตีค่าดังกล่าวจะต้องพิจารณาให้สัมพันธ์กับสิ่งแวดล้อมและหลักเกณฑ์ที่เกี่ยวข้อง โดยความหมายของสิ่งแวดล้อมในการประเมินทะเบียนยา หมายความรวมถึง สิ่งแวดล้อมทางสังคม กฎหมาย องค์ความรู้วิชาการ ทั้งในประเทศ และระหว่างประเทศ ณ เวลาขณะนั้นอีกด้วย และ

(2) ในระหว่างการประเมิน ผู้ประเมินจำเป็นต้องมีการศึกษาวิเคราะห์หลักเกณฑ์และสิ่งแวดล้อมต่าง ๆ เพื่อมุ่งตีค่าให้เห็นถึงความปลอดภัย ประสิทธิภาพ ประสิทธิผล และคุณภาพของตำรับยา และนำผลที่ได้ไปตัดสินใจในการรับขึ้นทะเบียนตำรับยา รวมทั้งนำไปปรับปรุงและพัฒนากลไกและมาตรการในการกำกับดูแลยาให้มีความเหมาะสมต่อไป และผลลัพธ์ของการประเมินไม่ได้มุ่งหมายเปรียบเทียบดีเลว ของตำรับยาแต่ละตำรับ

“รายงานการประเมินทะเบียนยา” จึงเป็นเอกสารที่แสดงถึงรายละเอียดการดำเนินการตามกระบวนการประเมินข้างต้น เป็นเอกสารที่ทำให้มั่นใจได้ว่าการประเมินได้ดำเนินการครบถ้วนในทุกประเด็น การเขียนรายงานที่ดีจึงเป็นปัจจัยหนึ่งที่ช่วยทำให้การประเมินทะเบียนตำรับยามีประสิทธิภาพมากยิ่งขึ้น

เอกสารฉบับนี้ จึงมุ่งหมายให้คำแนะนำวิธีการเขียนรายงานการประเมินทะเบียนยา ที่มีประสิทธิภาพ เพื่อให้สามารถนำรายงานที่ได้ไปใช้ประโยชน์ในการตัดสินใจต่อไป และขอเน้นย้ำอีกครั้งว่ากระบวนการประเมินที่ดีนั้นยังต้องประกอบด้วยปัจจัยอื่น ๆ เช่น ความชำนาญและเชี่ยวชาญของผู้ประเมิน คุณภาพของเอกสารที่ประเมิน คุณภาพและมาตรฐานของการผลิตยา เป็นต้น ซึ่งเอกสารฉบับนี้ไม่ได้มุ่งเน้นไปยังประเด็นเหล่านั้นโดยตรง

ขั้นตอนการประเมิน

ในการประเมินคำขอขึ้นทะเบียนยา สามารถแบ่งได้เป็น 3 ขั้นตอนดังนี้

(1) ขั้นตอนแรก เป็นการบริหารจัดการเพื่อตรวจสอบเบื้องต้นว่าคำขอที่นำมายื่นต่อสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยานั้น ประกอบด้วยข้อมูล เอกสาร ครบถ้วนถูกต้องตามหลักเกณฑ์วิธีการขึ้นทะเบียนยาในประเทศไทยแต่ละชนิดซึ่งมีไว้สำหรับผู้ยื่นคำขอได้ใช้ประโยชน์ในการศึกษาอ้างอิง

(2) ขั้นตอนที่สอง ผู้รับผิดชอบหลักของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา จะพิจารณาคัดเลือกผู้เชี่ยวชาญภายนอกและหรือ/ผู้ประเมินภายในที่เหมาะสม เพื่อให้ทำหน้าที่ประเมินข้อมูลและให้ความเห็นทางวิชาการในเชิงลึก

(3) ขั้นตอนที่สาม ผู้รับผิดชอบหลักของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาจะรวบรวมวิเคราะห์ และทำการสรุปข้อมูลสังเขปของยาและการประเมินภาพรวมของการประเมินทางวิชาการ (Overview of scientific review) ที่ได้รับจากผู้ประเมินภายในและหรือ/ผู้เชี่ยวชาญภายนอกแต่ละสาขา แล้ว จัดทำสรุปเป็นรายงานการประเมินทะเบียนยา เพื่อพิจารณาความเหมาะสมของข้อบ่งใช้ ที่ต้องสอดคล้องกับข้อมูลที่ยื่นสนับสนุน และนำเสนอต่อสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา เพื่อตัดสินว่าควรรับขึ้นทะเบียน หรือควรขอข้อมูลเพิ่มเติม หรือไม่รับขึ้นทะเบียน

ขั้นตอนต่างๆที่ระบุในเอกสารฉบับนี้ เป็นคำแนะนำขั้นต่ำเพื่อให้การบริหารจัดการเป็นไปอย่างมีระบบ ด้วยมาตรฐานเดียวกัน ในการรับคำขอ ออกเลขรับ จัดเก็บเอกสาร และการรักษาความลับ

ขั้นตอนต่างๆที่ระบุในหลักเกณฑ์นี้ สามารถนำหลักการประเมินมาใช้ในทุกขั้นตอนของการจัดทำรายงานการประเมินทะเบียนยา จนถึงการพิจารณาตัดสินในขั้นตอนสุดท้าย และให้รวมถึงการขอแก้ไขเปลี่ยนแปลงภายหลังได้รับทะเบียนยาแล้ว

วัตถุประสงค์ของรายงานการประเมินทะเบียนยา

“รายงานการประเมินทะเบียนยา” เป็นเอกสารสำคัญที่ชี้แจงเหตุผล อธิบายถึงผลการพิจารณารับขึ้นทะเบียน หรือ ไม่รับขึ้นทะเบียนตำรับยา ตามข้อบ่งใช้ที่ได้ระบุไว้ในคำขอนั้น โดยการพิจารณาจากประโยชน์และความเสี่ยงของการใช้ยา นอกจากนี้รายงานการประเมินทะเบียนยา ยังเป็นเอกสารสำคัญใช้สำหรับการตรวจทานถึงเหตุผลประกอบการพิจารณาเสนอให้รับขึ้นทะเบียนหรือไม่รับขึ้นทะเบียน และการพิจารณาเอกสารที่เกี่ยวกับข้อมูลโดยสรุปของผลิตภัณฑ์ (SPC) เอกสารกำกับยา (PL) และฉลาก รายงานการประเมินทะเบียนยา ต้องมีรายละเอียดเพียงพอให้หน่วยงานภาครัฐของประเทศอื่นๆสามารถนำไปใช้ประโยชน์ประกอบการพิจารณาคำขอขึ้นทะเบียนตำรับวัคซีนนั้นๆในประเทศของตนได้ เพื่อแสดงถึงความโปร่งใส สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาต้องเปิดเผยข้อมูลรายงานการประเมินทะเบียนยา ในส่วนที่ไม่เป็นความลับทางการค้าต่อสาธารณะ (Public Assessment Report (PAR)) ลงในเว็บไซด์ของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา

“รายงานการประเมินทะเบียนยา” จึงเป็นเอกสารที่แสดงถึงรายละเอียดการดำเนินการตามกระบวนการประเมิน [ดูเพิ่มเติมในหัวข้อ “การประเมิน”] และเป็นเอกสารที่ทำให้มั่นใจได้ว่าการประเมินได้ดำเนินการครบถ้วนในทุกประเด็น การเขียนรายงานที่ดีจึงเป็นปัจจัยหนึ่งที่ช่วยทำให้การประเมินทะเบียนตำรับยามีประสิทธิภาพมากยิ่งขึ้น

“รายงานการประเมินทะเบียนยา” ที่สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาจะจัดทำให้ จะจัดทำเป็น 2 ฉบับ คือ (1) ฉบับสมบูรณ์ (Elaborate version) เป็นฉบับที่มีหัวข้อครบทุกรายการ ใช้ภายในสำหรับสำนักงานคณะกรรมการอาหาแรละยาเท่านั้น และ (2) ฉบับย่อ (Brief Version) เป็นฉบับสำหรับแนบไว้กับ “ชุดสำเนาคู่ฉบับ” ที่เก็บไว้ที่ผู้ยื่นคำขอ จึงมีเฉพาะหัวข้อข้อมูลสังเขปของยาและบทสรุปผู้บริหารเท่านั้น อนึ่งสำหรับการจัดทำ “รายงานการประเมินทะเบียนตำรับสำหรับการเผยแพร่ต่อสาธารณะ” ให้ผู้ประเมินคำนึงการรักษาความลับ หาก “รายงานการประเมินทะเบียนยาฉบับสมบูรณ์” มีการอ้างข้อมูลของยาชื่อการค้าอื่นในรายงานฉบับนั้นด้วย

การพิจารณาเอกสารเกี่ยวกับข้อมูลโดยสรุปของผลิตภัณฑ์ (SPC) เอกสารกำกับยา (PL) และ ฉลาก ต้องสามารถชี้แจงเหตุผลประกอบพร้อมระบุเอกสารอ้างอิงให้ชัดเจน สำหรับกรณีที่รับขึ้นทะเบียนแบบมีเงื่อนไขสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาต้องระบุเหตุผลประกอบที่ชัดเจนถึงเงื่อนไข และเงื่อนเวลาที่ผู้ยื่นคำขอฯ ต้องปฏิบัติตามอย่างเคร่งครัดเพื่อจะได้นำไปดำเนินการจัดเตรียม และส่งข้อมูลเพิ่มเติมได้อย่างครบถ้วนถูกต้อง

การพิจารณาประเมินเอกสารให้เป็นไปตามข้อกำหนดที่ระบุไว้ในตำรายาต่างๆได้แก่ BP, USP/NF, Ph Eur, IP และ TP ซึ่งถือว่าเป็นเอกสารอ้างอิงตามกฎหมาย หากไม่มีข้อกำหนดไว้ในตำรายาดังกล่าว ให้อ้างอิงหลักเกณฑ์ขององค์การอนามัยโลก หรือหลักเกณฑ์สากลอื่นๆที่เกี่ยวข้องได้ กรณีที่แตกต่างไปจากนี้ ให้ผู้ยื่นคำขอฯ แสดงหลักฐานพร้อมเหตุผลประกอบเพื่อพิสูจน์ยืนยันถึงความเหมาะสม และความถูกต้อง ทั้งนี้ต้องได้รับความเห็นชอบและผ่านเกณฑ์การประเมินจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา

รายงานการประเมินทะเบียนยา ควรมีลักษณะเป็นอิสระ ไม่ต้องใช้ประกอบกับเอกสารอื่นๆอีก ซึ่งสามารถทำได้ใน 2 รูปแบบ [โปรดดูเพิ่มเติมหัวข้อคำแนะนำการเขียนรายงานประเมินทะเบียนยา]

การเขียนอ้างอิงในรายงานการประเมินทะเบียนยา

ในการเขียน “รายงานการประเมินทะเบียนยา” นั้น ย่อมจะต้องมีการศึกษา ค้นคว้า และรวบรวมข้อมูลและสารสนเทศจากแหล่งต่าง ๆ หลายแหล่ง และเมื่อนำข้อมูลเหล่านั้นมาประกอบ“รายงานการประเมินทะเบียนยา” ที่รับผิดชอบ ผู้ประเมินก็จะต้องให้ความเคารพ ไม่กล่าวถึงแหล่งข้อมูล หรือกระทำการที่มีลักษณะเป็นการคัดลอกผลงานทางวิชาการ (Plagiarism) ดังนั้นผู้ประเมินจึงต้องมีการอ้างอิงข้อมูลที่นำมาประกอบการเขียนรายงานของตน โดยจะต้องอ้างอิงอย่างถูกต้องตามหลักวิชาการ เพื่อให้งานเขียนของตนเป็นที่ยอมรับและน่าเชื่อถือ ซึ่งระบบการอ้างอิงในเอกสารวิชาการต่าง ๆ นั้นจะมีความแตกต่างหลายรูปแบบ ทั้งนี้สามารถศึกษาเพิ่มเติมได้ที่ ระบบและรูปแบบการเขียนอ้างอิงในเอกสารทางวิชาการ [4]

เอกสารฉบับนี้ แนะนำให้ใช้รูปแบบการเขียนอ้างอิงแบบ Vancouver ซึ่งจัดเป็นกลุ่มระบบ Author-Number system ที่นิยมใช้ในเอกสารวิชาการทางการแพทย์ โดยมีลักษณะการอ้างอิงดังนี้

(1) การอ้างอิงในเนื้อเรื่อง (In-text citations) การอ้างอิงลักษณะนี้เป็นการอ้างอิงเข้าไปในเนื้อหา เพื่อบ่งบอกให้ทราบว่า ข้อความนั้นหรือเนื้อหาส่วนนั้น ได้มาจากการอ้างอิงหรือมีการกล่าวถึงในเอกสารหรือแหล่งที่มาใด โดยนิยมระบุตัวเลขเป็นอักษรตัวยก โดยอาจอยู่ในวงเล็บหรือไม่ก็ได้ แต่หากเป็นการระบุในบรรทัดระดับเดียวกันกับข้อความที่อ้าง ให้ระบุไว้ในวงเล็บ โดยวงเล็บที่ใช้ อาจใช้เป็นวงเล็บกลม (round brackets) , วงเล็บเหลี่ยม [square brackets] หรือ วงเล็บปีกกา {curly brackets} ก็ได้ ทั้งนี้ควรคำนึงว่าการใช้วงเล็บไม่ควรทำให้เกิดความสับสนในการอ่านรายงานนั้น

(2) การอ้างอิงส่วนท้าย (Reference citations) การอ้างอิงส่วนท้ายเป็นการรวมรวมและแสดงรายละเอียดของรายการเอกสารที่อ้างอิงไปแล้วในเนื้อเรื่องจะรวมรวมไว้ใน ซึ่งอาจอยู่ท้ายหน้า ท้ายบท หรือ ท้ายเล่ม ก็ได้และจะเรียงลำดับตัวเลขของการอ้างอิง และบางกรณีการอ้างอิงส่วนท้าย อาจจำแนกออกเป็นรายการเอกสารอ้างอิง (References) และ รายการบรรณานุกรม (Bibliography) ก็ได้แล้วแต่ความเหมาะสม โดยหากผู้ประเมินไม่ได้รวบรวมเอกสารอ้างอิงที่เป็นหลักเกณฑ์ หนังสือและตำราทางวิชาการ คู่มือทางวิชาการ ไว้ในรายการเอกสารอ้างอิง (References) แนะนำให้รวบรวมรายการเอกสารอ้างอิงดังกล่าวเข้าอยู่ใน รายการบรรณานุกรม (Bibliography)

อย่างไรก็ตามเนื่องจากการเขียนรายงานการประเมินทะเบียนยา แตกต่างจากการเขียนบทความในวารสารวิชาการ เอกสารฉบับนี้ แนะนำให้ใช้การอ้างอิง ดังนี้

(1) การอ้างอิงในเนื้อหา ให้ใช้ระบบตัวเลขอารบิก ตัวยก ไม่มีวงเล็บ และเรียงลำดับใหม่เมื่อเปลี่ยนหน้า

(2) การอ้างอิงส่วนท้าย ใช้ระบบท้ายหน้าร่วมกับระบบท้ายเรื่อง

(2.1) การอ้างอิงท้ายหน้า รูปแบบการเขียนของ Vancouver ชนิด NLM Style (National library of Medicine) เรียงลำดับตามการอ้างในแต่ละหน้า (citation-sequence system)

(2.2) การอ้างอิงท้ายเรื่อง และท้ายของแต่ละด้านการประเมิน ให้รวบรายการอ้างอิงท้ายหน้าอีกครั้งในส่วนท้ายเรื่องนี้ โดยไม่ต้องระบุตัวเลข แต่ให้เรียงลำดับตามชื่อผู้แต่ง ในส่วนท้ายเรื่องนี้แทน

ทั้งนี้สามารถศึกษาวิธีการเขียนได้ที่ รายละเอียดวิธีการเขียนอ้างอิงแบบ NLM [5]

คำแนะนำการเขียนรายงานการประเมินทะเบียนยา

คำแนะนำทั่วไป

เอกสารฉบับนี้ แนะนำให้ใช้ รูปแบบตัวอักษร คือ TH SarabunPSK ตัวเลขอารบิค โดยจะเขียนเป็นภาษาไทยหรือภาษาอังกฤษ ก็ได้ตามความเหมาะสม

การจัดย่อหน้า แนะนำให้จัดเว้นระยะ แบบเพิ่มระยะหลังย่อหน้าขนาด 6 จุด ระยะห่างบรรทัด 1 เท่า และเมื่อขึ้นย่อหน้าใหม่ บรรทัดแรกไม่จำเป็นต้องเว้นย่อเข้ามาในหน้ากระดาษ

สีของตัวอักษรตลอดทั้งเอกสาร แนะนำให้ใช้เป็นสีดำเพื่อความชัดเจนในการพิมพ์เอกสาร และไม่แนะนำให้ปรับสีพื้นหรือแรเงา ยกเว้นการระบุว่าไม่ได้มีการประเมินในหัวข้อใด อาจปรับสีของตัวอักษรในหัวข้อนั้นได้ตามเหมาะสม

แบบสำหรับรายงานการประเมินทะเบียนยาทั้งสองฉบับ รหัสการปรับปรุงเอกสารที่ 0.7.20141105 ได้จัดเตรียมช่องสำหรับให้กรอกข้อมูลไว้ให้แล้ว โปรดกรอกข้อมูลในช่องที่จัดเตรียมไว้ อนึ่งบางช่องข้อมูลเป็น ช่องข้อมูลอัตโนมัติ ซึ่งหากแก้ไขปรับปรุงข้อมูลในช่องดังกล่าว จะกระทบต่อเนื้อหาเดียวกันในส่วนอื่นของเอกสารด้วย โดยช่องข้อมูลอัตโนมัติ ได้แก่ ชื่อการค้า วันที่ปรับปรุงเอกสาร ชื่อผู้รับผิดชอบหลัก รหัสการปรับปรุงเอกสาร รายการฉบับย่อ/ฉบับสมบูรณ์ของแบบสำหรับรายงานการประเมินทะเบียนยา หน้า และ จำนวนหน้าของเอกสาร

การจัดรูปแบบ อื่น ๆ ที่ไม่ได้ให้คำแนะนำไว้เป็นการเฉพาะ ให้จัดตามความเหมาะสม ตามความสวยงาม และคำนึงถึงความสม่ำเสมอของการจัดรูปแบบด้วยเช่นกัน

รายงานการประเมินทะเบียนยา ควรมีลักษณะเป็นอิสระ ไม่ต้องใช้ประกอบกับเอกสารอื่นๆอีก ซึ่งสามารถทำได้ใน 2 รูปแบบ

1) ให้แสดงหรือคัดลอกข้อมูลจากทะเบียนตำรับยา แล้วตามด้วยผลการประเมินข้อมูลเหล่านั้นของผู้เชี่ยวชาญภายนอกและผู้รับผิดชอบหลักของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเรื่องที่เกี่ยวกับความปลอดภัยและประสิทธิภาพอันเนื่องมาจากคุณภาพของวัคซีน และให้ระบุในรายงานถ้าวัคซีนนั้นได้มาตรฐานตามหลักเกณฑ์เฉพาะใด เพื่อป้องกันความสับสนระหว่างข้อมูลจากทะเบียนตำรับยาและความเห็นของผู้ประเมิน จึงแนะนำให้มีหัวข้อ “ความเห็นของผู้เชี่ยวชาญภายนอก” แยกออกจากหัวข้ออื่น

2) อีกวิธีหนึ่ง ในรายงานการประเมินทะเบียนยา ข้อมูลด้านคุณภาพอาจประกอบด้วยความเห็นของผู้เชี่ยวชาญภายนอกเป็นส่วนใหญ่ โดยอ้างถึงข้อมูลในทะเบียนตำรับยาและ/หรือบทสรุปโดยรวมด้านคุณภาพ (QOS) ในกรณีนี้การอ่านความเห็นของผู้เชี่ยวชาญภายนอก ต้องใช้ประกอบกับ QOS ดังนั้นจึงต้องแนบ QOS กับรายงานการประเมินทะเบียนยา นี้ด้วย และไม่จำเป็นต้องแยกหัวข้อ “ความเห็นของผู้เชี่ยวชาญภายนอก” ออกจากหัวข้ออื่น

หลักการสำคัญของรายงานการประเมินทะเบียนยาคือ การแยกให้เห็นเด่นชัดระหว่างการแสดงข้อมูล (วิธีการและผลศึกษาทดลอง) กับข้อวินิจฉัย/การพิจารณาลงความเห็น (ความเห็นของผู้เชี่ยวชาญภายนอก)

ในแต่ละหัวข้อหลักของรายงานการประเมินทะเบียนยา ข้อมูลด้านคุณภาพ ควรอธิบายถึงแหล่งที่มาของข้อมูลในทะเบียนตำรับยาที่ยื่น

คำแนะนำส่วนหัวข้อในเนื้อหา

ในส่วนของหัวข้อของเนื้อหา ที่กำหนดไว้ในแบบสำหรับรายงานการประเมินทะเบียนยา รหัสการปรับปรุงเอกสารที่ 0.7.20141105 และรวมถึงหัวข้อที่กำหนดขึ้นเอง แนะนำให้ใช้ขนาดตัวอักษร 16 จุด ยกเว้นในเนื้อหาของส่วนข้อมูลสังเขปของยา แนะนำให้ใช้ขนาดตัวอักษร 18 จุด

การจัดรูปแบบของหัวข้อที่กำหนดขึ้นเอง ไม่แนะนำให้จัดรูปเป็น “หัวเรื่อง 1” และ “หัวเรื่อง 2” เนื่องจากสงวนไว้สำหรับการจัดทำสารบัญอัตโนมัติ

คำแนะนำส่วนรายละเอียดเนื้อหา

ในส่วนของเนื้อหาต่าง ๆ แนะนำให้ใช้ขนาดตัวอักษร 14 จุด ยกเว้นในเนื้อหาของส่วนข้อมูลสังเขปของยา แนะนำให้ใช้ขนาดตัวอักษร 16 จุด

คำแนะนำส่วนตาราง แผนภาพในเนื้อหา

ในส่วนของชื่อตาราง หรือ ชื่อแผนภาพ แนะนำให้ใช้ขนาดตัวอักษร 14 จุด ตัวหนา

คำแนะนำเกี่ยวกับการพิจารณาของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา

คำแนะนำส่วนการพิจารณา

ในการพิจารณาความปลอดภัย ประสิทธิภาพ ประสิทธิผล และคุณภาพของยานั้น สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา ดำเนินการโดยพิจารณาจากข้อมูลด้านคุณภาพ ด้านที่ไม่ใช่คลินิก ด้านคลินิก และด้านการจัดการความเสี่ยง[6]

คำแนะนำส่วนการประกันคุณภาพการประเมินทะเบียนยา

สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาได้ผนวกรวมรายงานการประเมินทะเบียนยาสำหรับวัคซีน ในระบบคุณภาพของสำนักยา สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา แล้ว

เอกสารฉบับนี้จัดทำขึ้นมาเป็นแนวทางเพื่อยกระดับการประเมินทะเบียนตำรับยาให้มีการจัดทำ “รายงานการประเมินทะเบียนยา” ให้ครอบคลุมผลิตภัณฑ์ยาทุกชนิดต่อไป

2. How to write the descriptive information section

คำแนะนำการเขียนในส่วนข้อมูลสังเขปของยา

รูปแบบตัวอักษร และขนาดตัวอักษร ที่แนะนำให้ใช้ในส่วนนี้ คือ TH SarabunPSK ขนาดตัวอักษร 16 จุด

ข้อมูลสังเขปของยา เป็นข้อมูลที่ปรากฏทั้งในแบบสำหรับรายงานการประเมินทะเบียนยา (ฉบับย่อ) และ แบบสำหรับรายงานการประเมินทะเบียนยา (ฉบับสมบูรณ์) รหัสการปรับปรุงเอกสารที่ 0.7.20141105

ข้อมูลสังเขปของยานี้ได้พัฒนาเพิ่มเติมขึ้นจาก Guideline on quality, non-clinical and clinical assessment regarding marketing authorizations of vaccines in Thailand (December 2008) โดยนำข้อมูลที่มีลักษณะทั่วไป มาสรุปไว้เป็นเอกสาร 1-3 หน้า ซึ่งทำให้ผู้ที่เกี่ยวข้องกับการประเมิน และผู้อ่านรายงานการประเมินทะเบียนยา สามารถเข้าถึงข้อมูลได้อย่างรวดเร็ว โดยข้อมูลสังเขปของยา ประกอบด้วยข้อมูล 5 เรื่องด้วยกันคือ

1. ข้อมูลทั่วไป (General Information) เป็นข้อมูลทั่วไปของตำรับยาที่ประเมิน และหัวข้ออื่น ๆที่ไม่มีหัวข้ออื่น ๆระบุเป็นการเฉพาะ ได้แก่ ชื่อการค้า เลขทะเบียนตำรับยา วันที่รับขึ้นทะเบียน ชื่อสามัญทางยา กลุ่มตำรับยา วิธีการขึ้นทะเบียน การอ้างอิงทะเบียนตำรับอื่น และวันที่ปรับปรุงรายงาน

2. ข้อมูลผู้รับอนุญาตและผู้ผลิตที่สำคัญ (Marketing Authorization Holder and Key Manufacturers) เป็นข้อมูลชื่อและเลขที่ใบอนุญาตของผู้รับใบสำคัญ และข้อมูลชื่อและประเทศของผู้ผลิตยาสำเร็จรูป ผู้ผลิตที่แบ่งบรรจุในภาชนะที่สัมผัสยา และผู้ผลิตที่ทำหน้าที่ปล่อยผ่านเพื่อจำหน่าย

3. ข้อมูลรูปแบบเภสัชภัณฑ์ รูปแบบภาชนะบรรจุ ขนาดบรรจุพร้อมความแรง (Pharmaceutical form(s), presentation(s) and strength(s))

4. ข้อมูลข้อบ่งใช้ (Indications)

5. ข้อมูลขนาดและวิธีการใช้ยา (Dosage and Regimen)

ช่องข้อมูลอัตโนมัติ ได้แก่ ชื่อการค้า วันที่ปรับปรุงเอกสาร ชื่อผู้รับผิดชอบหลัก รหัสการปรับปรุงเอกสาร รายการฉบับย่อ/ฉบับสมบูรณ์ของแบบสำหรับรายงานการประเมินทะเบียนยา เลขหน้าเอกสาร และ จำนวนหน้าของเอกสาร

General information

Trade name : <ชื่อการค้า>

ให้ระบุชื่อการค้าของยาเป็นภาษาไทยหรือภาษาอังกฤษ โดยระบุเฉพาะที่ส่วนที่เป็น “ชื่อการค้า” ของยาเท่านั้น อนึ่งในบางกรณี “ชื่อการค้าในรายงานการประเมินทะเบียนยา” อาจแตกต่างจากชื่อยาตามใบสำคัญการขึ้นทะเบียนตำรับยาได้บ้าง ตามความเหมาะสม

อนึ่ง ชื่อการค้า เป็น ช่องข้อมูลอัตโนมัติ ซึ่งหากแก้ไขปรับปรุงข้อมูลในช่องดังกล่าว จะกระทบต่อเนื้อหาเดียวกันในส่วนอื่นของเอกสารด้วย

หากมีทั้งชื่อการค้าภาษาไทยและภาษาอังกฤษ ให้ระบุชื่อการค้าภาษาไทย ไว้ใน () หลังชื่อการค้าภาษาอังกฤษ

ชื่อการค้าภาษาอื่น ไม่ต้องระบุในเอกสารส่วนนี้

กรณีชื่อการค้าเขียนด้วยสัญลักษณ์ที่ช่วยในการออกเสียง หรือวรรคตอน หรืออักขระพิเศษ ให้พิจารณาตามความเหมาะสม ทั้งนี้ไม่รวมสัญลักษณ์เครื่องหมายการค้า ได้แก่ ® และ ™ และ ความแรงและขนาดบรรจุ

Thai registration number : <เลขทะเบียนตำรับยา>

Thai approval date : <วันที่อนุมัติทะเบียนตำรับ>

ให้ระบุเลขทะเบียนตำรับยาและวันที่อนุมัติทะเบียนตำรับยาตามที่ปรากฏในใบสำคัญการขึ้นทะเบียนตำรับยา

แม้ว่าโดยส่วนมากแล้ว ในรายงานการประเมินทะเบียนยา ทะเบียนตำรับยา 1 ฉบับ มักจะมีเพียงเลขทะเบียนตำรับ เดียวเท่านั้น แต่ในบางกรณี ที่ยาชื่อการค้าเดียวกัน อาจมีเลขทะเบียนตำรับยามากกว่า 1 ทะเบียนตำรับ เช่น ความแรง หรือ รูปแบบขนาดบรรจุแตกต่างกัน ในกรณีนี้ให้พิจารณาความเหมาะสมในแยกหรือรวมเอกสารรายงานการประเมินทะเบียนยา ว่าสามารถใช้เอกสารรายงานการประเมินทะเบียนยาเป็นฉบับเดียวกันได้หรือไม่ โดยให้ผู้รับผิดชอบหลักประเมินตามความเหมาะสม

หากเป็นแยกเอกสารรายงานการประเมินทะเบียนยาเป็นคนละฉบับ ให้ระบุเพิ่มเติมในหัวข้อการอ้างอิงทะเบียนตำรับอื่นด้วย โดยให้ระบุเลขทะเบียนตำรับ และเพิ่มรายการที่แยกความแตกต่างยา ใน [ ] หลังเลขทะเบียนตำรับยาด้วย

หากเป็นใช้เอกสารรายงานการประเมินเป็นฉบับเดียวกันให้ ระบุรายการเลขทะเบียนตำรับยาและวันที่อนุมัติทะเบียนตำรับยา เป็นคู่ โดยให้เพิ่มระบุรายการที่แยกความต่างของแต่ละทะเบียนตำรับยา ใน [ ] หลังเลขทะเบียนตำรับยาด้วย ยกตัวอย่างเช่น

“Thai registration number : 1C xxx/xx (yyy) [สำหรับ ความแรง 10000 IU]

Thai approval date : 29 กรกฎาคม 2544

Thai registration number : 1C nnn/mm (yyy) [สำหรับ ความแรง 4000 IU]

Thai approval date : 30 กรกฎาคม 2544”

INN or TAN or generic Name : <ชื่อสามัญทางยา>

ให้ระบุชื่อสามัญทางยาในระบบ INN หรือ generic name หรือ Thai Approve Name (TAN) แล้วแต่กรณี

กรณีวัคซีน ให้บ่งบอก เชื้อเป็น หรือ เชื้อตาย โดยระบุ [attenuated] หรือ [inactivated] ต่อท้ายชื่อสามัญทางยาแล้วแต่กรณี เว้นแต่เป็นวัคซีนตำรับที่มีทั้งเชื้อเป็นและเชื้อตายในตำรับเดียวกัน ให้ระบุต่อท้ายองค์ประกอบชนิดนั้น ๆ

กรณีเป็นผลิตภัณฑ์ที่ได้จากพันธุวิศวกรรม แบบ Chimeric หรือ Recombinant ให้พิจารณาความเหมาะสมเป็นรายกรณี

ATC/ATCvet level name : <ATC level name>

ATC/ATCvet code : <ATC code>

ให้ระบุชื่อและรหัสกลุ่มตำรับตามระบบ The Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification system ซึ่งยาสำหรับมนุษย์สามารถสืบค้นได้ที่ http://www.whocc.no/atc_ddd_index/ และยาสำหรับสัตว์สามารถสืบค้นได้ที่ http://www.whocc.no/atcvet/atcvet_index/

ในกรณีเป็นยาผสม ที่มีรหัสกลุ่มเป็นการเฉพาะ ให้ใช้รหัสตามที่กำหนดไว้ แต่หากบางรายการไม่มีรหัสกำหนดไว้ ให้พิจารณาเลือก รหัสกลุ่มที่สามารถอธิบายทั้งตำรับที่เป็นรายการหลัก และเลือกรายการย่อยเพื่อช่วยกำหนดรายละเอียดในการค้นหาในระบบงาน

Type of initial application : <วิธีการขึ้นทะเบียนตำรับยา>

ให้ระบุขั้นตอนการขึ้นทะเบียนตำรับยาซึ่งใช้ยื่นพิจารณาทะเบียนตำรับยา และวิธีการที่ใช้ยื่นทะเบียนตำรับยาว่าเป็นระบบอิเล็กทรอนิกส์ หรือ ระบบกระดาษ แล้วแต่กรณี

Refer to other registration : <การอ้างอิงทะเบียนตำรับอื่น>

ให้ระบุอ้างอิงทะเบียนตำรับอื่น รวมถึงรายงานการประเมินทะเบียนยา ของทะเบียนตำรับอื่น แล้วแต่กรณี โดยให้ระบุเป็น ชื่อการค้าของยาอื่นที่อ้างอิง และระบุเลขทะเบียนตำรับ และเพิ่มรายการที่แยกความแตกต่างยา ใน [ ] หลังเลขทะเบียนตำรับยาด้วยข

การจัดทำรายละเอียดหัวข้อนี้ พิจารณาเฉพาะในการจัดทำรายงานการประเมินทะเบียนยา ตอนขึ้นทะเบียนตำรับยาเท่านั้น ไม่รวมถึงการอ้างอิงในการประเมินการแก้ไขเปลี่ยนแปลงของคำขอแก้ไขเปลี่ยนแปลงเลขทะเบียนตำรับยาอื่น

Date of current revision : <วันที่ปรับปรุงเอกสาร>

ให้ระบุวันที่ที่มีการปรับปรุงรายงานการประเมินทะเบียนยา ครั้งล่าสุด

อนึ่ง วันที่ปรับปรุงเอกสาร เป็น ช่องข้อมูลอัตโนมัติ ซึ่งหากแก้ไขปรับปรุงข้อมูลในช่องดังกล่าว จะกระทบต่อเนื้อหาเดียวกันในส่วนอื่นของเอกสารด้วย

Marketing Authorization Holder and Key Manufacturers

Marketing Authorization Holder for Thailand : <ระบุผู้รับอนุญาต>

Licensed : <ระบุเลขที่ใบอนุญาต>

ให้ระบุชื่อของผู้รับใบสำคัญ (ปัจจุบัน เป็นผู้เดียวกับผู้รับอนุญาต) ประเภทใบอนุญาต (ผย1 หรือ นย1) และเลขที่ใบอนุญาต (xx/yyyy)

Finished product manufacturer : <ระบุชื่อผู้ผลิตยาสำเร็จรูป>

Country of finished product manufacturer : <ระบุประเทศผู้ผลิตยาสำเร็จรูป>

Repacked manufacturer (Primary packed) : <ระบุชื่อผู้ผลิตที่แบ่งบรรจุที่สัมผัสยา>

Country of repacked manufacturer : <ระบุประเทศผู้ผลิตที่แบ่งบรรจุที่สัมผัสยา>

Final batch release manufacturer : <ระบุชื่อผู้ผลิตที่ปล่อยผ่านยาเพื่อจำหน่าย>

Country of final batch release manufacturer : <ระบุประเทศผู้ผลิตที่ปล่อยผ่านยาเพื่อจำหน่าย>

ให้ระบุชื่อของผู้ผลิต และ ประเทศที่ตั้งของผู้ผลิต ของแต่ละผู้ผลิตตามรายการที่ระบุ

Pharmaceutical form(s), presentation(s) and strength(s):

Pharmaceutical form (ตาม EDQM): <ระบุรูปแบบยาตาม EDQM>

ให้ระบุรูปแบบเภสัชภัณฑ์ ตาม EDQM (โปรดดู Annex 1) โดยระบุเป็นรายการละบรรทัด

Product presentation and strength : <ระบุภาชนะบรรจุ ขนาดบรรจุ และความแรง>

ให้ระบุรูปแบบภาชนะบรรจุ ขนาดบรรจุ และความแรง โดยระบุเป็นรายการละบรรทัด หนึ่งรายการ มีองค์ประกอบเรียงตามลำดับ คือ Presentation—Volume or Packed sized—Strength ยกตัวอย่างเช่น

Glass (Type II) Vials —500 ml —1000 IU

PET bags—200 ml —400 IU

Indications

ให้ระบุข้อบ่งใช้ โดยระบุเป็นรายการละบรรทัด ทั้งนี้รายละเอียดการะบุข้อบ่งใช้ ให้ศึกษาจากแนวทางการจัดทำเอกสารกำกับยา

ในบางกรณีให้ข้อบ่งใช้อาจจำเป็นต้องระบุกลุ่มอายุด้วย

Dosage and Regimen

ให้ระบุขนาดและวิธีการใช้ โดยระบุเป็นรายการละบรรทัด ให้สอดคล้องตามข้อบ่งใช้และกลุ่มอายุตามข้อบ่งใช้ ทั้งนี้รายละเอียดการะบุขนาดและวิธีการใช้ ให้ศึกษาจากแนวทางการจัดทำเอกสารกำกับยา

3. How to use “Table of content” in Template for Assessment Report

คำแนะนำการใช้งานในส่วนสารบัญเนื้อหา

รูปแบบตัวอักษร และขนาดตัวอักษร ที่จัดให้ใช้ในส่วนนี้ คือ TH SarabunPSK ขนาดตัวอักษร 16 จุด สำหรับหัวเรื่อง 1 และขนาดตัวอักษร 14 จุด สำหรับหัวเรื่อง 2

เนื่องจากการแบบสำหรับรายงานการประเมินทะเบียนยา ทั้งสองฉบับ รหัสการปรับปรุงเอกสารที่ 0.7.20141105 ใช้ระบบสารบัญเนื้อหาอัตโนมัติ ใน 2 ระดับ จึงไม่แนะนำให้ใช้รูปแบบการจัดหัวเรื่องสำเร็จรูปของ “หัวเรื่อง 1” และ “หัวเรื่อง 2”

การใช้งานสารบัญภาพ สารบัญตาราง ให้พิจารณาตามความเหมาะสม แต่หากจำเป็นต้องใช้งาน แนะนำให้ใช้ระบบสารบัญอัตโนมัติเช่นเดียวกัน

แนะนำให้ดำเนินการปรับปรุงเฉพาะเลขหน้า

4. How to write the executive summaries section

คำแนะนำการเขียนในส่วนบทสรุปสำหรับผู้บริหาร

บทสรุปผู้บริหารควรกล่าวถึงข้อมูลที่เกี่ยวข้องในทุกด้าน ทั้งข้อมูลด้านคุณภาพ ด้านที่ไม่ใช่คลินิก ด้านคลินิก และด้านการจัดการความเสี่ยง

รายงานการประเมินทะเบียนยาข้อมูลด้านที่ไม่ใช่คลินิกและคลินิก รวมถึงข้อมูลด้านการจัดการความเสี่ยง ต้องระบุจำแนกให้ชัดเจนว่าข้อมูลที่ผู้ยื่นคำขอฯ ได้ส่งมานั้น ข้อมูลใดเป็นข้อมูลหลัก และข้อมูลใดเป็นข้อมูลที่ใช้สนับสนุน ข้อมูลเหล่านั้นได้มาจากการศึกษาวิจัยของตน (original data) หรือ เป็นข้อมูลที่ได้มาจากการอ้างอิงผลการศึกษาของผู้อื่น (bibliographical references) หรือเป็นข้อมูลที่ได้มาจากทั้งสองแหล่งประกอบกัน หรือ ไม่มีข้อมูล การประเมินข้อมูลควรยึดถือข้อกฎหมายเป็นหลักจำแนกตามประเภทของคำขอฯ หลักเกณฑ์ต่างๆที่เกี่ยวข้อง และใช้บรรทัดฐานทางวิชาการ

ประเภทของการศึกษาวิจัยของข้อมูลแต่ละด้าน ต้องประกอบด้วยเอกสารอ้างอิงทั้งหมด ซึ่งต้องสอดคล้องตามหลักเกณฑ์สากลที่เกี่ยวข้อง

ในกรณีที่ข้อมูลต่างไปจากหลักเกณฑ์และข้อกำหนดตามกฎหมาย

กรณีที่ผู้ยื่นคำขอส่งข้อมูลที่ต่างไปจากหลักเกณฑ์ที่กำหนด ให้แสดงหลักฐานพร้อมเหตุผลสนับสนุนเพื่อประกอบการพิจารณายอมรับ หากไม่สามารถส่งข้อมูลการศึกษาวิจัย ด้านที่ไม่ใช่คลินิก/คลินิก ที่ได้มาจากการศึกษาวิจัยของตน (original data) แต่ขออ้างอิงผลการศึกษาของผู้อื่น (bibliographical references) แทนบางส่วน หรือทั้งหมด

ผู้ยื่นคำขอฯ ต้องส่งหลักฐาน พร้อมการชี้แจงเหตุผลประกอบเพื่อพิสูจน์ยืนยันถึงความเหมาะสม และถูกต้อง เพื่อประกอบการพิจารณาจนเป็นที่ยอมรับ

ตัวอย่างของการชี้แจงเหตุผล และการประเมินยอมรับ แสดงในตารางด้านล่างนี้

การชี้แจงเหตุผล (Justification)	การประเมิน (Assessment)
เป็นค่าเฉพาะ ไม่เข้ามาตรฐานตามหลักเกณฑ์สากลที่เกี่ยวข้อง	ระบุค่าเฉพาะที่ไม่เข้าเกณฑ์มาตรฐาน และให้เหตุผลที่ทำให้ยอมรับเงื่อนไขนั้นได้
เนื่องจากความรู้ทางวิชาการที่เพิ่มขึ้น ทำให้การศึกษาทางคลินิกบางอย่าง อาจถูกจัดว่าผิดจริยธรรม หรือการทดลองในสัตว์ทดลองบางประเภท เป็นการใช้สัตว์ทดลองโดยไม่จำเป็น (ตัวอย่างเช่น จากประสบการณ์การใช้ทางคลินิกเป็นเวลานาน การทดสอบทางพิษวิทยาอาจไม่มีความจำเป็น)	อภิปรายถึงหลักฐาน ซึ่งเป็นพื้นฐานความรู้ทางวิชาการว่ามีความเกี่ยวข้อง น่าเชื่อถือ มีเหตุผล มีความสมบูรณ์หรือไม่ ประเมินว่าจะสามารถใช้ความรู้นั้นในการคาดการณ์ได้หรือไม่ ทำการประเมินหลักฐานที่มีว่า มีความจำเป็นหรือไม่ในการทดสอบ/ทดลองทางคลินิกซ้ำอีก (หรือทำการทดสอบเพิ่มขึ้น) ความรู้ในทางวิชาการที่เพิ่มขึ้น มีประโยชน์ในการประเมินประโยชน์-ความเสี่ยงหรือไม่ และจะทำให้ผู้ป่วยและแพทย์ได้รับข้อมูลเพียงพอหรือไม่

Problem statement

For Initial Submission : บรรยายถึงเหตุผลของการรับขึ้นทะเบียนตำรับยานั้นในประเทศไทย คุณสมบัติของยาในการรักษา บำบัด บรรเทาโรคหรืออาการของโรค เปรียบเทียบกับยาตัวอื่นที่วางจำหน่ายอยู่แล้วในประเทศไทย

For Variation : บรรยายถึงเหตุผลของการอนุญาตให้แก้ไขเปลี่ยนแปลงตำรับยานั้น เปรียบเทียบประเด็นด้านคุณภาพประสิทธิภาพ ความปลอดภัย ก่อน/หลังการแก้ไขเปลี่ยนแปลง โดยอาจเปรียบเทียบกับยาอื่นที่วางจำหน่ายอยู่แล้วในประเทศไทยก็ได้ ยกตัวอย่างเช่น

ตัวอย่างสำหรับกรณี Variation

ผู้รับอนุญาตประสงค์ <ระบุรายการแก้ไขเปลี่ยนแปลง> ซึ่งการแก้ไขดังกล่าวอาจกระทบต่อ <ระบุด้านที่กระทบ>

การแก้ไขเปลี่ยนแปลงดังกล่าวเป็นไปโดย <ระบุสาเหตุที่แก้ไข เช่น สมัครใจ หรือ คำสั่งจากภาครัฐ> แต่อย่างไรก็ตามคำขอดังกล่าวมีความจำเป็นที่ต้องพิจารณาทางวิชาการ ด้าน <ระบุด้านที่กระทบ> ของผลิตภัณฑ์ให้เป็นไปตามที่ขึ้นทะเบียนตำรับยาไว้โดย และสมควรดำเนินการพิจาณาโดยความเห็นของผู้เชี่ยวชาญ

ดังนั้นเมื่อพนักงานเจ้าหน้าที่ โดยพิจารณาประกอบความเห็นของผู้เชี่ยวชาญได้พิจารณาประเมินข้อมูลด้านคุณภาพ ด้านที่ไม่ใช่คลินิกและด้านคลินิกของเอกสาประกอบการขอขึ้นทะเบียนตำรับยา <ชื่อยา> เพื่อใช้ป้องกันและ/หรือรักษา <ข้อบ่งใช้> แล้วมีความเห็นดังนี้ “อนุญาตให้แก้ไขเปลี่ยนแปลงทะเบียนตำรับยาได้ เนื่องจากเมื่อได้พิจารณาข้อมูลตามที่ปรากฏในคำขอแก้ไขเปลี่ยนแปลง เอกสารประกอบคำขอฯ เอกสารชี้แจงเพิ่มเติม และความเห็นของผู้เชี่ยวชาญแล้ว ไม่พบข้อสงสัยเพิ่มเติมด้านคุณภาพและความปลอดภัยเมื่อมีการแก้ไขเปลี่ยนแปลงตามรายการที่ระบุข้างต้น (ดูเพิ่มเติมหัวข้อ.........)

ทั้งนี้ผู้ยื่นคำขอไม่มีคำร้องขอให้มีคำสั่งอื่นใดเพิ่มเติม จึงเห็นควรอนุญาตแบบ ย ๕. ตั้งแต่วันที่ <ระบุวันที่อนุญาต> เป็นต้นไป”

About the product

ให้บรรยายสรุปให้เห็นถึงประเภทของยา ลักษณะยา ข้อบ่งใช้ ขนาดและวิธีการใช้ยานั้น

กรณีวัคซีนมนุษย์สมควรเพิ่มเติม duration of Immunity, onset of immunity

กรณีวัคซีนสัตว์ สมควรเพิ่มเติม duration of Immunity , onset of immunity, ชนิดสัตว์และระยะหยุดยาด้วย

The development program/Compliance with relevant international Guidelines and
Thai FDA Scientific Advice

กล่าวนำและให้ความเห็นเกี่ยวกับโปรแกรมการพัฒนาทางคลินิก ในช่วง IND phase พิจารณาในเรื่องเกี่ยวกับข้อบ่งใช้ ขนาดและวิธีการให้ยา

ถ้ามีการให้คำแนะนำทางวิชาการ ให้บันทึก อธิบายถึงปัญหา พร้อมระบุว่าผู้ยื่นคำขอขึ้นทะเบียนได้ทำตามคำแนะนำนั้นหรือไม่ ผู้ยื่นคำขอฯ ได้ปฏิบัติตามหลักเกณฑ์สากลที่เกี่ยวข้องหรือไม่ หรือในกรณีที่ต่างไปจากหลักเกณฑ์ มีการชี้แจงเหตุผลอย่างเพียงพอหรือไม่

กรณีเป็นวัคซีน ให้ระบุว่ามีการศึกษาพัฒนา/มีความต้องการให้ศึกษาพัฒนาการใช้วัคซีนในเด็กหรือไม่ รวมถึงการใช้ในประชากรกลุ่มพิเศษอื่นๆ เช่น ผู้สูงอายุ เพศชาย/เพศหญิง และชนกลุ่มน้อย ให้แจ้งจำนวนและบรรยายถึงลักษณะเฉพาะของอาสาสมัครสุขภาพดี/ผู้ป่วย/เพศชาย/เพศหญิง ที่เข้าร่วมการศึกษาวิจัย ตามความเหมาะสม

General comments on compliance with GMP, GLP, GCP and/or ERA-GMO

ให้ระบุในข้อเสนอแนะว่าสมควรไปตรวจสอบ เพื่อยืนยันเกี่ยวกับมาตรฐานตามหลักเกณฑ์วิธีการผลิตยาที่ดี (GMP) หลักเกณฑ์การปฏิบัติการวิจัยในสัตว์ทดลองที่ดี (GLP) และ/หรือ หลักเกณฑ์การปฏิบัติการวิจัยทางคลินิกที่ดี (GCP) และ/หรือ การประเมินความเสี่ยงด้านสิ่งแวดล้อม (ERA) กรณีเป็นใช้สิ่งมีชีวิตดัดแปลงทางพันธุกรรม (GMO) หรือไม่

ถ้าพิจารณาแล้วมีความเห็นว่า ต้องทำการตรวจสอบข้อปฏิบัติที่ดีอย่างใดอย่างหนึ่งหรือหลายอย่าง ให้อ้างอิงไปยังรายละเอียดในหัวข้อ GMP GLP GCP หรือ ERA-GMO ในรายงานการประเมินทะเบียนยา ข้อมูลด้านคุณภาพ ด้านที่ไม่ใช่คลินิก ด้านคลินิก ด้านการจัดการความเสี่ยงที่เกี่ยวข้อง โดยให้ระบุคำสั่งที่ให้ทำการตรวจสอบ (inspection) ลงในหัวข้อที่เกี่ยวข้องในรายงานการประเมินทะเบียนยา นั้น

Type of application and other comments on the submitted

ให้ระบุวิธีการขอขึ้นทะเบียนตำรับยา (ตามกฎหมาย) ตัวอย่างเช่น

ถ้ายอมรับข้อชี้แจงเหตุผลที่ไม่ต้องมีผลการศึกษาทดลอง หรืออนุญาตให้ใช้ข้อมูลอ้างอิงจากการศึกษาของผู้อื่น (bibliographical references) แทนข้อมูลที่ได้มาจากการศึกษาวิจัยของตน (original data) ก็ให้ระบุในรายงานการประเมินทะเบียนยา อย่างชัดเจนว่า ข้อมูลอ้างอิงนั้นมีคุณภาพดีพอสำหรับการประเมินในเชิงลึก

การขอให้เร่งการพิจารณา ให้บันทึกว่า คำร้องมีคุณสมบัติครบถ้วนตามข้อกำหนดหรือไม่

ถ้าผู้ยื่นคำขอขึ้นทะเบียนฯ ขอให้รับขึ้นทะเบียนอย่างมีเงื่อนไขหรือกรณียกเว้นเป็นพิเศษ ให้บันทึกในรายงานการประเมินทะเบียนยา ว่า คำร้องมีคุณสมบัติครบถ้วนตามข้อกำหนดหรือไม่ (รายละเอียดหลักเกณฑ์ ให้ดูข้อกำหนดของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา)

การรับขึ้นทะเบียนอย่างมีเงื่อนไข ผู้รับผิดชอบหลักของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา ต้องประเมินความถูกต้องสมบูรณ์ของหลักฐานและเหตุผลของการขอขึ้นทะเบียนแบบมีเงื่อนไข โดยย่อให้กล่าวถึงเหตุผลที่อนุญาตในเรื่องที่เกี่ยวกับ เป็นโรคร้ายแรง/ก่อให้เกิดอันตรายต่อชีวิต ภาวะฉุกเฉินที่จำเป็นต้องใช้วัคซีน ให้ประโยชน์มากกว่าความเสี่ยง (positive benefit/risk) ความต้องการทางการแพทย์ ประเมินประโยชน์จากการที่มีวัคซีนใช้ทันทีว่าคุ้มกับความเสี่ยงหรือไม่ สำหรับการขึ้นทะเบียนแบบมีเงื่อนไขที่ยังขาดผลการศึกษาด้านประโยชน์/ความเสี่ยง ให้มีการหารือ เพื่อให้ทำการศึกษาเมื่อวัคซีนวางจำหน่ายแล้ว

กรณียกเว้นเป็นพิเศษ ผู้รับผิดชอบหลักของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา ต้องประเมินความถูกต้องสมบูรณ์ของหลักฐานและเหตุผล โดยย่อให้กล่าวถึงเหตุผลที่อนุญาต ในเรื่องเกี่ยวกับจริยธรรม โรคที่หายาก หรือข้อจำกัดของความรู้ทางวิชาการ หรือความจำเป็นในกรณีพิเศษ โดยทั่วไปจะอนุญาตในกรณีพิเศษ เมื่อเห็นว่าผู้ยื่นคำขอฯ ไม่สามารถหาข้อมูลด้านประสิทธิภาพและความปลอดภัยได้ครบถ้วนสมบูรณ์ตามหลักเกณฑ์

กรณีเป็นการแก้ไขเปลี่ยนแปลง ให้ระบุว่าเป็นการแก้ไขเปลี่ยนแปลงตามแบบคำขอใด และยื่นรายการเอกสารตามการแก้ไขเปลี่ยนแปลงข้อใด

Scope of Variation and change to the submitted dossier (if any)

For Variation only : บรรยายถึงผลกระทบต่อรายการและหัวข้อที่เปลี่ยนแปลงไปในทะเบียนตำรับยา

Conclusions

For Initial Submission: บรรยายสรุปสาระสำคัญการรับขึ้นทะเบียน และเงื่อนไขการขึ้นทะเบียนอีกครั้ง

For Variation : บรรยายสรุปสาระสำคัญหลังการแก้ไขที่อนุญาตอีกครั้ง

เมื่อสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาได้พิจารณาประเมินข้อมูลด้านคุณภาพ ด้านที่ไม่ใช่คลินิก ด้านคลินิก และด้านการจัดการความเสี่ยง ของเอกสารประกอบการขอขึ้นทะเบียนตำรับยา <ชื่อยา> ที่ยื่นขอขึ้นทะเบียน เพื่อใช้ป้องกันและ/หรือรักษา <ข้อบ่งใช้> แล้วมีความเห็นดังนี้

<อนุญาตให้ขึ้นทะเบียนตำรับยา หากสามารถชี้แจงตอบประเด็นคำถามได้อย่างถูกต้องเป็นที่ยอมรับ (ดูหัวข้อ …..)>

<ไม่อนุญาตให้ขึ้นทะเบียนตำรับยา เนื่องจากสรุปผลการประเมินพบข้อบกพร่องสำคัญ จึงเป็นเหตุให้ไม่สามารถรับขึ้นทะเบียนได้ ณ ขณะนี้ >

<อนุญาต หรือ ไม่อนุญาต ให้ขึ้นทะเบียนตำรับยา ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับข้อมูลที่ส่งเพิ่มเติมโดยผู้ยื่นคำขอฯ >

5. How to write the benefit risk assessment and condition of approvals section

คำแนะนำการเขียนในส่วนการวิเคราะห์ความสมประโยชน์กับความเสี่ยง และเงื่อนไขการขึ้นทะเบียน

รูปแบบตัวอักษร และขนาดตัวอักษร ที่แนะนำให้ใช้ในส่วนนี้ คือ TH SarabunPSK ขนาดตัวอักษร 14 จุด

การประเมินประโยชน์-ความเสี่ยงเป็นส่วนสำคัญที่สุดของรายงานการประเมินทะเบียนยา ยาที่ปลอดภัยต้องมีประโยชน์มากกว่าความเสี่ยง (positive benefit-risk) เมื่อการประเมินเสร็จสิ้น ต้องสรุปสาระสำคัญที่พบจากการประเมิน หลักฐานที่แน่นหนา รวมถึงปัญหาและความไม่แน่นอนต่างๆ เพื่อใช้ชั่งน้ำหนักและสรุป ประโยชน์-ความเสี่ยงของวัคซีนนั้น

ควรทำการประเมินประโยชน์-ความเสี่ยงอย่างต่อเนื่องตลอดช่วงวัฏจักรอายุของยา เพื่อติดตามความปลอดภัย โดยต้องแยกความแตกต่างระหว่าง absolute safety (ความปลอดภัยแบบสัมบูรณ์) ซึ่งมีความสัมพันธ์กับยาเฉพาะตัว (individual) กับ relative safety (ความปลอดภัยแบบสัมพัทธ์) ซึ่งมีความสัมพันธ์กับยาตัวอื่นที่มีข้อบ่งใช้เดียวกันและวางจำหน่ายในตลาดแล้ว ในการประเมินประโยชน์ (ประสิทธิภาพ/การกระตุ้นภูมิคุ้มกัน) ให้ใช้ประโยชน์ที่เกิดแล้วและคาดการณ์ว่าจะเกิด นำมาเปรียบเทียบกับความเสี่ยง โดยพิจารณาข้อมูลความเสี่ยงที่เกิดแล้วและคาดการณ์ว่าจะเกิด ถ้าการชั่งน้ำหนักแล้วพบว่าความเสี่ยงมีมากกว่าประโยชน์ (negative benefit-risk) ก็จะไม่รับขึ้นทะเบียนยาตัวนั้น เนื่องจากเป็นยาที่ไม่ปลอดภัย เมื่อเปรียบเทียบกับยาตัวอื่นในท้องตลาดในข้อบ่งใช้เดียวกัน

หลักการประเมินประโยชน์กับความเสี่ยงของยา

หลักการประเมินประโยชน์กับความเสี่ยงของยาเป็นหลักการสำคัญในการควบคุมยาที่กำหนดไว้ในกฎหมายทั่วโลก ซึ่งในพระราชบัญญัติยา พ.ศ. 2510 และฉบับแก้ไขเพิ่มเติม ได้กำหนดไว้ในมาตรา 83 โดยบัญญัติห้ามมิให้พนักงานเจ้าหน้าที่รับขึ้นทะเบียนตำรับยาเมื่อกรณีปรากฏว่า คณะกรรมการยาเห็นว่าตำรับยาที่นำมาขึ้นทะเบียนนั้นมีลักษณะต้องห้ามตามมาตรา 83 และมาตรา 85 วรรคสอง เช่น ยาที่ขอขึ้นทะเบียนตามตำรับยานั้น ไม่สามารถเชื่อถือในสรรพคุณได้ หรืออาจไม่ปลอดภัยแก่ผู้ใช้ตามที่ระบุไว้ในมาตรา 83(3) สำหรับการสั่งเพิกถอนทะเบียนตำรับยาหรือแก้ไขทะเบียนตำรับยา ตามมาตรา 86 และมาตรา 86ทวิ ได้กำหนดให้กระทำได้แต่เฉพาะเมื่อยาตามตำรับยาที่ได้ขึ้นทะเบียนไว้ อาจไม่ปลอดภัยแก่ผู้ใช้ หรือไม่มีสรรพคุณตามที่ได้ขึ้นทะเบียนไว้ หรือเมื่อมีความจำเป็นอื่นๆ เพื่อคุ้มครองความปลอดภัยของผู้ใช้ยา ดังนั้น การรับขึ้นทะเบียนยา การเพิกถอนหรือแก้ไขทะเบียนตำรับยา ตามกฎหมาย จึงกระทำได้โดยการประเมินประสิทธิภาพกับความปลอดภัยจากการใช้ยาตามที่กฎหมายได้ให้อำนาจไว้

อย่างไรก็ตามผลิตภัณฑ์ยาที่ขอขึ้นทะเบียนหรือขึ้นทะเบียนไว้แล้วก็มีทั้งประสิทธิภาพและความเสี่ยงจากการใช้ยา ยาที่ปลอดภัยมิได้หมายความว่ายานั้นปราศจากความเสี่ยง ผลิตภัณฑ์ยาที่ปลอดภัยหมายถึงการที่ยามีความเสี่ยงในระดับที่เหมาะสมกับประโยชน์ที่จะได้รับ ผู้เกี่ยวข้องในระบบยาทุกคนมีบทบาทสำคัญในการควบคุมให้ยามีประโยชน์เหนือความเสี่ยงตั้งแต่การวิจัยพัฒนา ทดสอบ ผลิต การสั่งใช้ยา การจ่ายยาและการใช้ยา ดังนั้นผู้เกี่ยวข้องในระบบยาจึงควรมีความเข้าใจที่ตรงกันถึงหลักการ ความหมายของประโยชน์ ความเสี่ยง และสมดุลระหว่างประโยชน์กับความเสี่ยง (benefit-risk balance)

หลักการประเมินประโยชน์กับความเสี่ยง (Concepts in benefit-risk assessment)

หลักการที่ 1 การประเมินประโยชน์กับความเสี่ยงแยกกันในแต่ละข้อบ่งใช้ (A separate benefit-risk balance for each indication)

ควรประเมินแยกกัน เนื่องจากมีการทดสอบยาแยกกันในแต่ละข้อบ่งใช้ ประสิทธิภาพหรือประโยชน์ของยาในแต่ละข้อบ่งใช้มีความแตกต่างกัน และความปลอดภัยก็ไม่จำเป็นต้องเหมือนกัน ซึ่งเหตุผลหนึ่งที่อธิบายได้คือขนาดยาที่อาจแตกต่างกันในแต่ละข้อบ่งใช้

หลักการที่ 2 ควรนำข้อมูลที่มีทั้งหมดมาใช้ในการพิจารณาประเมินประโยชน์กับความเสี่ยง (All available data should be considered in benefit-risk assessment)

ควรนำข้อมูลที่มีทั้งหมดและข้อมูลที่เกี่ยวข้องมาใช้ในการพิจารณาประเมินประโยชน์กับความเสี่ยง ตัวอย่างเช่น คำขอขึ้นทะเบียนตำรับยาใหม่ประกอบด้วยข้อมูลที่ครบถ้วนทั้งคุณภาพของตัวยาสำคัญ ตัวยาไม่สำคัญและผลิตภัณฑ์ยา การศึกษาที่ไม่ใช่คลินิก และการศึกษาทางคลินิก

หลักการที่ 3 ควรนำธรรมชาติของโรคมาใช้ในการพิจารณาประเมินประโยชน์กับความเสี่ยงของยา (The nature of the disease should be taken into account for benefit-risk balance)

ความรุนแรงและพยากรณ์ (prognosis) ของโรคที่ใช้ยารักษามีผลอย่างสำคัญต่อการพิจารณาเปรียบเทียบประโยชน์กับความเสี่ยงของยา ตัวอย่างเช่น ในโรคที่หายได้เอง เช่น การติดเชื้อ influenza อาการไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงจากการใช้ยามีแนวโน้มส่งผลให้ประโยชน์ที่ได้รับจากกยาน้อยกว่าความเสี่ยง ในทางตรงกันข้ามโรคที่มีอัตราการเสียชีวิตสูง การเกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงจากการใช้ยาอาจยังน้อยกว่าประโยชน์ที่ได้รับจากการใช้ยา โดยทั่วไปความรุนแรงของโรคที่เพิ่มขึ้นจะทำให้ระดับการยอมรับความเสี่ยงจากการใช้ยาเพิ่มขึ้น ยิ่งโรครุนแรงน้อยลงเท่าใด ประโยชน์ที่ได้จากการใช้ยาก็ยิ่งต้องมากขึ้นเพื่อให้ประโยชน์มากกว่าความเสี่ยง

หลักการที่ 4 สมดุลของประโยชน์กับความเสี่ยงของยาเชิงสัมบูรณ์และเชิงสัมพัทธ์ (Absolute versus relative benefit–risk balance)

ควรพิจารณาประโยชน์กับความเสี่ยงเชิงสัมพัทธ์โดยเปรียบเทียบกับการรักษาอื่นเสมอ ตัวอย่างเช่น กฎหมายยาของประเทศเยอรมันกำหนดให้พิจารณาความเสี่ยงของแนวทางการรักษาอื่นได้แก่ ความเสี่ยงเมื่อไม่ได้รับการรักษา และสมดุลของประโยชน์กับความเสี่ยงของการรักษาด้วยวิธีอื่น (ถ้ามี)

หลักการที่ 5 สมดุลของประโยชน์กับความเสี่ยงของยานั้นเปลี่ยนแปลงได้ตามเวลา (The benefit-risk balance is dynamic and evolves over time)

สมดุลของประโยชน์กับความเสี่ยงของยานั้นเปลี่ยนแปลงได้ตามเวลาที่เปลี่ยนไป เนื่องจากข้อมูลใหม่มีเพิ่มขึ้นขณะวิจัยพัฒนายาใหม่ และข้อสรุปเกี่ยวกับสมดุลของประโยชน์กับความเสี่ยงของยาขณะขึ้นทะเบียนตำรับยาอาจเปลี่ยนแปลงไปหลังการจำหน่ายยา ทั้งนี้เนื่องจากเหตุผลหลัก 2 ประการคือ ข้อมูลใหม่ของยานั้น และปัจจัยภายนอกอื่น เช่น การมียาใหม่ชนิดอื่นเข้าสู่ตลาด ยาสูตรผสมหรือวิธีการรักษาอื่น

ความหมายของคำ “ประโยชน์ (benefit)” และ “ความเสี่ยง (risk)”

“ประโยชน์” หมายถึง ผลดีของยาในการรักษาที่ได้รับการพิสูจน์แล้ว

“ความเสี่ยง” หมายถึงความน่าจะเป็นในการเกิดอันตรายจากการใช้ยา

ความแตกต่างของประโยชน์กับความเสี่ยงของยาที่สำคัญคือ การที่ประโยชน์วัดได้ในเชิงปริมาณ ขณะที่ความเสี่ยงเป็นความน่าจะเป็นในการเกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์

องค์ประกอบของประโยชน์และความเสี่ยงของยา มีดังนี้

1. ผลที่พึงประสงค์ (Favorable effects) หมายถึง ผลใดๆ ที่เป็นประโยชน์ต่อกลุ่มประชากรเป้าหมายและสัมพันธ์กับผลิตภัณฑ์ยา ผลดังกล่าวมักหมายถึงประโยชน์ (benefits) หรือประโยชน์ทางคลินิก (clinical benefits)

2. ผลที่ไม่พึงประสงค์ (Unfavorable effects) หมายถึง ผลใดๆ ที่ทำลายหรือทำให้เกิดอันตราย (detrimental effects) ที่เกิดจากผลิตภัณฑ์ยา ผลดังกล่าวมักหมายถึงความเสี่ยง (risk) หรืออันตราย (harm/hazard) จากการใช้ยาทั้งที่รู้หรือไม่รู้มาก่อน และยังหมายถึงผลของยาใดๆ ที่ทำให้เกิดข้อกังวลว่าจะทำให้เกิดผลไม่พึงประสงค์ต่อสุขภาพของผู้ป่วย การสาธารณสุขหรือสิ่งแวดล้อม

3. ความไม่แน่นอน (uncertainty) ผลทั้งสองข้างต้นมีความไม่แน่นอนที่เกิดจากความแปรปรวน (variation) ของอคติจากปัจจัยบางประการ วิธีการวิจัยผิดพลาด ข้อจำกัดของข้อมูล เช่น ขนาดตัวอย่าง ระเบียบวิธีวิจัย หรือระยะเวลาในการติดตามผล

“สมดุลระหว่างประโยชน์กับความเสี่ยง (benefit-risk balance)” เป็นการเปรียบเทียบผลไม่พึงประสงค์กับผลที่พึงประสงค์โดยคำนึงถึงความไม่แน่นอนของผลดังกล่าว

Benefit Risk Assessment

Benefits

ส่วนแรกเป็นสรุปสาระสำคัญจากการประเมินเกี่ยวกับประสิทธิภาพ/การกระตุ้นภูมิคุ้มกันและประโยชน์ของยานั้น

กรณีวัคซีน : ส่วนนี้จะสรุปประสิทธิภาพหลักและการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน ซึ่งเป็นประโยชน์หลักของวัคซีน

Risks

ในส่วนที่สองจะประกอบด้วยอันตราย/ความเสี่ยงจากการใช้ยา

กรณีวัคซีน ให้อธิบาย อาการไม่พึงประสงค์ที่มีโอกาสเกิดขึ้นมากที่สุดหลังจากได้รับวัคซีน (The most significant possible adverse consequences of the vaccination)

Conclusions

ในส่วนที่สาม จะบรรยายถึงการชั่งน้ำหนักระหว่างประโยชน์เปรียบเทียบกับอันตราย/ความเสี่ยงภายใต้หลักฐานที่มีอยู่ในปัจจุบัน ในส่วนนี้ควรอธิบาย/ให้เหตุผล ซึ่งสามารถตอบคำถามดังต่อไปนี้ (i) เมื่อชั่งน้ำหนักแล้วยามีประโยชน์ (benefits) มากกว่าอันตราย/ความเสี่ยง (harms/risks) หรือไม่ (ii) ถ้ามีประโยชน์มากกว่า มีมากกว่าเท่าไรและในแง่มุมใด และในขั้นตอนสุดท้ายผู้รับผิดชอบหลักของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาจะเสนอผลการประเมินประโยชน์-ความเสี่ยงโดยรวม ซึ่งหมายถึงเสนอให้รับขึ้นทะเบียน หรือไม่รับขึ้นทะเบียน หรือ อนุญาตหรือไม่อนุญาตการแก้ไขเปลี่ยนแปลง

Conditions for the marketing authorization

ให้ระบุเงื่อนไขการรับขึ้นทะเบียนตำรับยา ตัวอย่างเช่น สถานะทางกฎหมาย เงื่อนไขการรับขึ้นทะเบียนฯ ข้อยกเว้นในกรณีพิเศษ ข้อผูกพัน/ข้อบังคับในกรณีพิเศษ และการติดตามผลอื่นๆ

6. How to write the assessor’s and expert’s information section

คำแนะนำการเขียนในส่วนข้อมูลผู้ที่เกี่ยวข้องกับการประเมิน

Product Team

ให้ระบุชื่อ สกุลของผู้รับผิดชอบหลัก และผู้ช่วย

กรณีไม่มีผู้ช่วย ให้ระบุว่า ไม่มี

Experts Team

ให้ระบุชื่อ สกุลของผู้ที่เกี่ยวข้อง พร้อมสังกัดที่ทำงาน (รวมถึง สถานที่ทำงานก่อนเกษียณ)

กรณีไม่มีผู้เกี่ยวข้องในด้านใด ให้ระบุว่า ไม่มี

เกษียณอายุราชการจากคณะ...................มหาวิทยาลัย..................

Confidential undertaken and conflict of Interest statement

ให้อธิบาย การรักษาความลับ การแสดงไม่มีส่วนได้ส่วนเสียของผู้ที่เกี่ยวข้องกับการประเมิน

ทั้งนี้ระบบคุณภาพ ของสำนักยา สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา กำหนดนโยบายให้มีการลงนามในหนังสือรักษาความลับและการแสดงไม่มีส่วนได้เสียของผู้เชี่ยวชาญภายนอกเป็นประจำทุกปีปฎิทิน จึงแนะนำให้ PTL ตรวจสอบการลงนามด้วยทุกครั้งเมื่อจัดทำ รายงานการประเมินทะเบียนตำรับยา

7. How to write the relevant manufacturers section

คำแนะนำการเขียนในส่วนข้อมูลผู้ที่เกี่ยวข้องกับการผลิตยา

ให้ระบุ ชื่อ และที่อยู่สถานที่ตั้งโรงงานของผู้ผลิตที่เกี่ยวข้องทุกราย

กรณีวัคซีน รวมถึง Genetic Modification Products ให้ระบุ ผู้พัฒนา Seed Organism และ/หรือ Genetic Modification ด้วย

8. How to write the product information section

คำแนะนำการเขียนในส่วนข้อมูลผลิตภัณฑ์

Summary of Product Characteristics (SPC) / Package Insert (PI)

Patient Information Leaflet (PIL) / Label

ข้อมูลส่วนนี้โปรดดูรายละเอียดในแนวทางการจัดทำเอกสารกำกับยา

ถ้ามีการอนุมัติให้แก้ไขข้อมูลโดยสรุปของผลิตภัณฑ์ (SPC) ให้เน้นข้อความที่แก้ไขนั้นในข้อมูลโดยสรุปของผลิตภัณฑ์ต้นฉบับฉบับสมบูรณ์ ส่วนความเห็นอื่นที่เกี่ยวกับข้อมูลโดยสรุปของผลิตภัณฑ์ให้ใส่ไว้ในกรอบ

ถ้ามีการอนุมัติให้แก้ไขฉลาก ให้เน้นข้อความที่แก้ไขนั้นในฉลากต้นฉบับฉบับสมบูรณ์ ส่วนความเห็นอื่นที่เกี่ยวกับฉลากให้ใส่ไว้ในกรอบ

ถ้ามีการอนุมัติให้แก้ไขเอกสารกำกับยา ให้เน้นข้อความที่แก้ไขนั้นในเอกสารกำกับยาต้นฉบับฉบับสมบูรณ์ ส่วนความเห็นอื่นที่เกี่ยวกับเอกสารกำกับยาให้ใส่ไว้ในกรอบ

ในรายงานการประเมินทะเบียนยา ของผู้รับผิดชอบหลักของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาควรประกอบด้วยผลการประเมิน และทำสรุปเอกสารกำกับยาในรูปแบบที่เข้าใจง่าย

ในแสดงข้อมูลในภาษาไทย และ/หรือ ภาษาอังกฤษ เท่านั้น ไม่แนะนำให้แสดงข้อมูลในภาษาอื่น

กรณีมีทั้งข้อมูลภาษาไทยและภาษาอังกฤษ ให้แสดง ข้อมูลภาษาไทย ให้ครบถ้วน ก่อนภาษาอังกฤษ

กรณีประสงค์ใช้ข้อมูลชนิดใดเป็นเอกสารกำกับยาที่จะแนบไปกับผลิตภัณฑ์ โปรดระบุให้ชัดเจน

TFDA PTL And External Expert’s Comments On The SPC, PI, PIL and Labels

a. On quality aspects / b. On non-clinical aspects

c. On clinical aspects / d. On risk management aspects Risks

ให้ระบุข้อคำถามที่เกี่ยวกับข้อมูลผลิตภัณฑ์ และรวมถึงความเห็นอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับ SPC, PI, PIL และ Labels

9. How to write the overview scientific discussion section

คำแนะนำการเขียนในส่วนภาพการการประเมินทางวิชาการ

แม้ว่ารายงานการประเมินทะเบียนยา จะประกอบด้วยรายละเอียดที่จำเป็น เพื่อให้เข้าใจว่ามีข้อมูลอะไรบ้างในทะเบียนตำรับยา ในการประเมินของผู้รับผิดชอบหลักของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาและผู้เชี่ยวชาญภายนอก ต้องค้นหาสาระสำคัญในแต่ละส่วนของทะเบียนตำรับยา ทั้งข้อมูลด้านคุณภาพ ด้านที่ไม่ใช่คลินิก ด้านคลินิก และด้านการจัดการความความเสี่ยง รวมถึงการเฝ้าระวังอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาและวัคซีน ตลอดทั้งอภิปราย/การตีความ ผลของการศึกษา เพื่อใช้เป็นพื้นฐานสำหรับประเมินประโยชน์/ความเสี่ยง สรุปข้อเสนอแนะและคำถามแก่ผู้ยื่นคำขอขึ้นทะเบียนตำรับยา

แนะนำให้ใช้ตารางและกราฟในการแสดงผล

ให้ใช้รูปแบบตามรายการคำถาม ในรายงานการประเมินทะเบียนยา

a. Quality overview

การประเมินในภาพรวมด้านคุณภาพ เป็นการพิจารณาข้อมูลด้านเคมี เภสัชกรรมและชีววิทยาของยา ควรมีการเน้นถึงตัวชี้วัดสำคัญ (key critical parameters) และปัญหาที่เกี่ยวกับคุณภาพ ได้มาตรฐานตามเภสัชตำรับ (pharmacopoeia monographs) และหลักเกณฑ์สากลอื่นที่เกี่ยวข้องหรือไม่

ในหัวข้อการประเมินในภาพรวม (overview) ผู้เชี่ยวชาญด้านคุณภาพควรอภิปรายสรุป โดยเน้นสาระสำคัญ หรือปัญหา/ความกังวลเกี่ยวกับคุณภาพของผลิตภัณฑ์ เช่นความสม่ำเสมอในแต่ละรุ่นการผลิต (batch to batch consistency) อายุของวัคซีน (shelf life) และความคงสภาพ เป็นต้น และถ้าผู้เชี่ยวชาญยังคงมีข้อกังวลด้านคุณภาพอยู่ อาจพิจารณาให้แก้ไขข้อมูลโดยสรุปของผลิตภัณฑ์ (SPC) ในหัวข้อที่เกี่ยวข้อง

กรณีวัคซีน ถ้ามีการใช้ adjuvant(s) และ preservative(s) ตัวใหม่ในวัคซีน ควรมีการประเมินเฉพาะในด้านคุณภาพ (specific quality assessment)

b. Non-Clinical overview

การประเมินในภาพรวมด้านที่ไม่ใช่คลินิกของยา ประเมินการทดลองในสัตว์ทดลองและในหลอดทดลองว่าได้มาตรฐานเทียบเท่ากับหลักเกณฑ์สากลที่เกี่ยวข้องหรือไม่ เปรียบเทียบกับยาที่มีใช้ในท้องตลาดว่าให้ผลเท่าเทียมกัน ทั้งด้านที่ไม่ใช่คลินิกและคลินิก

ผู้เชี่ยวชาญไม่ใช่คลินิกควรจัดทำหัวข้อการประเมินในภาพรวม โดยอภิปรายในแง่มุมด้านที่ไม่ใช่คลินิกเน้นสาระสำคัญและข้อกังวลใดๆที่เกี่ยวกับผลิตภัณฑ์ ถ้าผู้เชี่ยวชาญยังคงมีข้อกังวลในด้านที่ไม่ใช่คลินิกอาจให้คำแนะนำเช่นการแก้ไขข้อมูลโดยสรุปของผลิตภัณฑ์ (SPC)

กรณี วัคซีน ถ้ามีการใช้ adjuvant(s) และ preservative(s) ตัวใหม่ในวัคซีน ควรมีการประเมินเฉพาะในด้านความปลอดภัย (specific safety assessment)

c. Clinical overview

การประเมินในภาพรวมด้านคลินิก วิเคราะห์ข้อมูลการศึกษาทางคลินิกอย่างวิเคราะห์/วิจารณ์ (critical analysis) ว่าได้มาตรฐานเทียบเท่ากับหลักเกณฑ์สากลที่เกี่ยวข้องหรือไม่ ผลด้านประสิทธิภาพและความปลอดภัยจะใช้ในการสนับสนุนขนาดการให้ยา ข้อบ่งใช้และหัวข้อต่างๆในข้อมูลโดยสรุปของผลิตภัณฑ์ (SPC) ได้อย่างไร ถ้ามีการใช้ adjuvant(s) และ preservative(s) ตัวใหม่ในวัคซีน ควรมีการประเมินเฉพาะในด้านคลินิก (specific clinical assessment)

ผู้เชี่ยวชาญด้านคลินิก ควรจัดทำหัวข้อการประเมินในภาพรวม (overview) โดยเน้นการอภิปรายในแง่มุมทางคลินิกถึงเรื่องที่น่าสนใจ/สาระสำคัญและข้อกังวลใดๆเกี่ยวกับผลิตภัณฑ์ และถ้ายังคงมีข้อกังวลในแง่มุมทางคลินิก ผู้เชี่ยวชาญอาจให้คำแนะนำ เช่นการแก้ไขข้อมูลโดยสรุปของผลิตภัณฑ์ (SPC)

d. Risk management overview

ให้ใช้การประเมินในภาพรวมด้านการจัดการความเสี่ยง รวมถึงการพิจารณาแผนการเฝ้าระวังอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา (pharmacovigilance plan) ซึ่งผู้ยื่นคำขอฯ เสนอมานั้น เพียงพอหรือไม่ ถ้าหากว่าไม่เพียงพอ ต้องจัดทำขึ้นก่อนที่ยาวางจำหน่าย

ผู้ประเมินด้านการจัดการความเสี่ยง ควรจัดทำหัวข้อการประเมินในภาพรวม (overview) โดยเน้นการอภิปรายในแง่มุมทางการจัดการความเสี่ยงถึงเรื่องที่น่าสนใจ/สาระสำคัญและข้อกังวลใดๆเกี่ยวกับผลิตภัณฑ์ และถ้ายังคงมีข้อกังวลในแง่มุมทางการจัดการความเสี่ยง ผู้เชี่ยวชาญอาจให้คำแนะนำ เช่นการแก้ไขข้อมูลโดยสรุปของผลิตภัณฑ์ (SPC)

การประเมิน SMP และ RMP ให้พิจารณาตามความเหมาะสมกับชนิดของยา

ในกรณีจำเป็นให้ประเมินแผนการจัดการความเสี่ยงทางสิ่งแวดล้อมและสิ่งมีชีวิตดัดแปลงทางพันธุกรรม (GMO) ด้วย

10. How to write the quality scientific discussion section

คำแนะนำการเขียนในส่วนการประเมินข้อมูลด้านคุณภาพ

Quality aspects

ให้พิจารณาเกณฑ์ทั่วไปดังต่อไปนี้:

รายงานการประเมินทะเบียนยาข้อมูลด้านคุณภาพ ควรต้องมีรายละเอียดเพียงพอ เพื่อประโยชน์ต่อนำไปใช้พิจารณาโดยผู้เชี่ยวชาญท่านอื่นและผู้รับผิดชอบหลักของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา

รายงานการประเมินทะเบียนยาข้อมูลด้านคุณภาพ ควรระบุถึงรายละเอียด สาระความสำคัญที่พบจากการประเมิน และเน้นย้ำถึงความไม่สมบูรณ์ของข้อมูล ซึ่งเป็นที่มาของรายการคำถาม เพื่อแจ้งแก่ผู้ยื่นคำขอขึ้นทะเบียนทราบรายการจะถูกระบุไว้ในแบบประเมิน ภายใต้หัวข้อการประเมินในภาพรวม

การจัดเตรียมรายงานการประเมินทะเบียนยา ต้องระบุที่มาของข้อมูลที่นำมากล่าวไว้ในรายงานอย่างชัดเจน เพื่อความสะดวกในการเทียบเคียงกลับ (cross-reference) เช่น นำข้อมูลมาจากเอกสารที่ยื่น ได้แก่ หัวข้อ overview, summary หรือ study reports เป็นต้น หรือนำข้อมูลมาจากเอกสารอ้างอิงแหล่งอื่น

ในหัวข้อความเห็นของผู้เชี่ยวชาญภายนอก ควรทำการประเมินแบบวิเคราะห์/วิจารณ์ (critical assessment) เช่นแสดงความเห็นเกี่ยวกับความถูกต้องสมบูรณ์ของข้อมูลและการตีความ การสรุปผล เป็นต้น

คำศัพท์ ข้อบกพร่องสำคัญ (major objection) อาจนำมาใช้เมื่อจำเป็น [ให้ดูเพิ่มในหัวข้อข้อคำถาม]

ให้เน้นในรายงานการประเมินทะเบียนยาข้อมูลด้านคุณภาพ เมื่อพบข้อมูลที่มีผลกระทบต่อข้อมูลโดยสรุปของผลิตภัณฑ์ (SPC)

แนะนำให้ใช้ตารางในรายงานการประเมินทะเบียนยา ตามความเหมาะสม อาจนำตารางจากทะเบียนตำรับยามาใส่ไว้ในรายงาน

ถ้ามีการอ้างถึงข้อมูลที่เป็นความลับ (เช่น อ้างอิงถึงการประเมินของยาตัวอื่น) ต้องป้องกันไม่ให้ผู้ยื่นคำขอขึ้นทะเบียนฯ เห็นข้อมูลนั้น และต้องประทับตราพร้อมกับเน้นข้อความ “Confidential” นอกจากนี้ในขั้นตอนการจัดทำ “รายงานการประเมินทะเบียนยาฉบับเผยแพร่สาธารณะ”ต้องแยกการประเมินส่วนที่เป็นความลับนี้ออกก่อน ที่จะส่งผลประเมินให้ผู้ยื่นคำขอฯ

ถ้ามีการยอมรับข้อมูลที่มีค่าต่างไปจากหลักเกณฑ์ที่กำหนด ต้องทำการประเมินการชี้แจงเหตุผลเพื่อพิสูจน์ยืนยันถึงความเหมาะสมถูกต้อง เพื่อประกอบการพิจารณายอมรับ

ในแต่ละหัวข้อหลักของรายงานการประเมินทะเบียนยาข้อมูลด้านคุณภาพ ควรอธิบายถึงแหล่งที่มาของข้อมูลในทะเบียนตำรับยาที่ยื่น

โดยทั่วไปผู้เชี่ยวชาญภายนอกและผู้รับผิดชอบหลักของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา ควรพยายามเชื่อมโยงปัญหาด้านคุณภาพกับประสิทธิภาพและความปลอดภัยของวัคซีน และให้ระบุในรายงานฯถ้ามีการประเมินทางวิชาการเฉพาะ (specific scientific assessment) ที่มีผลต่อข้อมูลผลิตภัณฑ์ (ความเห็นเกี่ยวกับ SPC ฉลาก และเอกสารกำกับยา) ตามรายการข้างล่างนี้

ให้พิจารณาเกณฑ์ทางวิชาการเฉพาะดังต่อไปนี้:

การพิจารณาประเมินเอกสารให้เป็นไปตามข้อกำหนดที่ระบุไว้ในตำรายาต่างๆได้แก่ BP, USP/NF, Ph Eur, IP และ TP ซึ่งถือว่าเป็นเอกสารอ้างอิงตามกฎหมาย หากไม่มีข้อกำหนดไว้ในตำรายาดังกล่าว ให้อ้างอิงหลักเกณฑ์ขององค์การอนามัยโลก หรือหลักเกณฑ์สากลอื่นๆที่เกี่ยวข้องได้ กรณีที่แตกต่างไปจากนี้ ให้ผู้ยื่นคำขอแสดงหลักฐานพร้อมเหตุผลประกอบเพื่อพิสูจน์ยืนยันถึงความเหมาะสมและความถูกต้อง ทั้งนี้ต้องได้รับความเห็นชอบและผ่านเกณฑ์การประเมินจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา

ผู้เชี่ยวชาญด้านคุณภาพอาจให้คำแนะนำในรายงานการประเมินทะเบียนยา ดังต่อไปนี้:

(1) ประเมินข้อมูลทั่วไปในแง่มุมด้านคุณภาพและข้อมูลตั้งแต่จุดเริ่มต้นและวัตถุดิบในทะเบียนตำรับยา ซึ่งต้องการความเชี่ยวชาญโดยรวมในเรื่องเกี่ยวกับ ตัวยาสำคัญ ผลิตภัณฑ์ยา ขั้นตอนการผลิต คุณสมบัติและคุณลักษณะเฉพาะ ระบบการควบคุมคุณภาพ ความคงสภาพ ส่วนประกอบและรูปแบบของผลิตภัณฑ์ยา

กรณีวัคซีน : ในการผลิตวัคซีนใช้สารเริ่มต้นที่มีแหล่งกำเนิดมาจากสิ่งมีชีวิต เช่น เชื้อจุลินทรีย์ เซลล์ หรือของเหลว (รวมถึงเลือดและพลาสมา) ที่ได้จากสัตว์และมนุษย์ หรือ cell substrates จึงต้องการความเชี่ยวชาญเฉพาะในการประเมินวัตถุดิบที่ได้มาจากสิ่งมีชีวิต เนื่องจากมีคุณสมบัติที่มีความแปรปรวนมาแต่กำเนิด (inherent variability) และอาจมีการปนเปื้อนจาก adventitious agents

(2) ประเมินขั้นตอนการผลิตและการควบคุมคุณภาพของตัวยาสำคัญและผลิตภัณฑ์ยา เพื่อให้ได้มาตรฐานตามหลักเกณฑ์ที่ดังกล่าวข้างต้น จึงต้องการความรู้ความชำนาญเกี่ยวกับตัวยาสำคัญและผลิตภัณฑ์ยา รายละเอียดกระบวนการผลิต วิธีการควบคุมกระบวนการผลิต เป็นต้น

กรณีวัคซีน : ยังต้องมีความรู้อย่างละเอียดลึกซึ้งเกี่ยวกับผลิตภัณฑ์ที่ทำจากสิ่งมีชีวิต ตัวอย่างเช่นวัคซีนที่ผลิตจาก seed lot systems และ cell banks หรือความคงตัวของ attenuated characteristics ของวัคซีนชนิดเชื้อเป็นที่ทำให้อ่อนฤทธิ์ นอกจากนี้การใช้ seed materials, cell banks, เซรั่มหรือพลาสมา และหรือสารอื่นที่ได้จากสิ่งมีชีวิต ต้องปราศจาก adventitious agents หรือมีกรรมวิธีในการกำจัดหรือทำให้หมดฤทธิ์ (elimination/inactivation)

(3) ประเมินคุณภาพและการควบคุม excipient(s) เพื่อให้ได้มาตรฐานตามข้อกำหนด จึงต้องการความรู้ความเชี่ยวชาญเกี่ยวกับสารเหล่านี้ ในเรื่องเกี่ยวกับความบริสุทธิ์ (purity) ข้อกำหนดมาตรฐาน และการชี้แจงเหตุผลของข้อกำหนดมาตรฐานนั้น วิธีวิเคราะห์ และการตรวจสอบความถูกต้องของวิธีวิเคราะห์ โดยให้ความสนใจเป็นพิเศษกับ excipient(s) ที่มีแหล่งกำเนิดจากมนุษย์หรือสัตว์ ต้องแสดงให้เห็นว่ามีการป้องกันไม่ให้แพร่เชื้อวัวบ้า (TSE) และได้มาตรฐานตามข้อกำหนด “WHO Guidelines on transmissible spongiform encephalopathies in relation to biological and pharmaceutical products” หรือหลักเกณฑ์สากลอื่นที่เทียบเท่ากัน ให้ประเมิน excipient(s) ที่เป็นสารตัวใหม่นำมาใช้กับยาเป็นครั้งแรกด้วยความระมัดระวัง ควรมีรายละเอียดอย่างครบถ้วนถึงวิธีการผลิต การตรวจคุณลักษณะเฉพาะและการควบคุมคุณภาพ เพื่อใช้สนับสนุนข้อมูลความปลอดภัยในการทดลองที่ไม่ใช่คลินิกและคลินิก

(4) ทำการประเมินวิธีควบคุมคุณภาพ/ข้อกำหนดมาตรฐานของตัวยาสำคัญ ผลิตภัณฑ์ยา และสารมาตรฐาน จึงต้องการความเชี่ยวชาญในเรื่องเกี่ยวกับโครงสร้างของตัวยาสำคัญ ผลิตภัณฑ์ยาและสารเจือปน (impurities) ตามวิธี physicochemical, immunochemical และ/หรือ biological ที่ใช้ การควบคุมคุณภาพและข้อกำหนดมาตรฐาน (release และ shelf life specification) ของตัวยาสำคัญและผลิตภัณฑ์ยาที่ทำเป็นประจำ การชี้แจงเหตุผลของข้อกำหนดมาตรฐานเหล่านั้น วิธีทดสอบและการตรวจสอบความถูกต้องของวิธีทดสอบ โดยให้ทำการประเมินผลการควบคุมคุณภาพจาก 3 รุ่นการผลิต และให้มีรายละเอียดของสารมาตรฐานที่ใช้ในการทดสอบ รวมถึงวิธีเตรียมสารมาตรฐานนั้นด้วย

(5) ประเมินข้อมูลความคงสภาพของตัวยาสำคัญและผลิตภัณฑ์ยา และอายุของยา จึงต้องการความเชี่ยวชาญในเรื่องเกี่ยวกับประเภทของการศึกษาความคงสภาพ กระบวนวิธี (protocol) ที่ใช้ ผลการศึกษา วิธีทดสอบและการตรวจสอบความถูกต้องของวิธีทดสอบนั้น สำหรับผลิตภัณฑ์วัคซีนให้ประเมินผลการศึกษาความคงสภาพสะสม (cumulative stability) ของตัวยาสำคัญ intermediates และผลิตภัณฑ์ยา และให้ทำการประเมินกระบวนวิธีสำหรับการศึกษาความคงสภาพภายหลังที่ได้รับอนุญาตขึ้นทะเบียนตำรับยาแล้ว รวมถึงให้คำรับรองของผู้รับอนุญาตในการศึกษาความคงสภาพเพิ่มเติม ในการศึกษาความคงสภาพต้องได้มาตรฐานตามข้อกำหนดขององค์การอนามัยโลกหรือหลักเกณฑ์สากลอื่นที่เทียบเท่า

นอกจากนี้ผู้เชี่ยวชาญด้านคุณภาพอาจให้คำแนะนำในรายงานการประเมินทะเบียนยา ในเรื่องต่อไปนี้

(6) ให้คำแนะนำการรับขึ้นทะเบียนตำรับยา โดยพิจารณาจากเกณฑ์ด้านคุณภาพและให้ความเห็นในบทสรุปผู้บริหาร

(7) ให้ความเห็นในหัวข้อการประเมินสรุปความเห็นทางวิชาการในภาพรวมและบทอภิปราย (scientific overview and discussion) ในแง่มุมด้านคุณภาพ

ผู้เชี่ยวชาญด้านคุณภาพยังอาจ

(8) ให้ความเห็นเกี่ยวกับการประเมินประโยชน์-ความเสี่ยงในเกณฑ์คุณภาพ

(9) จัดเตรียมรายการคำถามในแง่มุมด้านคุณภาพ

(10) ให้คำแนะนำเกี่ยวกับเงื่อนไขการรับขึ้นทะเบียนตำรับยาและข้อมูลผลิตภัณฑ์ในด้านคุณภาพ นอกจากนี้ต้องระบุในรายงานการประเมินทะเบียนยา ว่าได้มาตรฐานตามหลักเกณฑ์วิธีการผลิตยาที่ดี (GMP) หรือไม่

ประโยคมาตรฐานที่แนะนำให้ใช้ในรายงานการประเมินทะเบียนยา ด้านคุณภาพ: ผู้เชี่ยวชาญได้พิจารณาประเมินข้อมูลด้านคุณภาพแล้วเห็นว่าตำรับทะเบียนวัคซีน < ชื่อวัคซีน > จะได้รับอนุญาตให้ขึ้นทะเบียนตำรับยา หากสามารถชี้แจงตอบประเด็นคำถามได้อย่างถูกต้องเป็นที่ยอมรับ ตามรายการคำถาม

a. Requests for GMP Inspection Action Prior to Authorization

ให้ระบุในรายละเอียดและเหตุผลว่าสมควรไปตรวจสอบ เพื่อยืนยันเกี่ยวกับมาตรฐานตามหลักเกณฑ์วิธีการผลิตยาที่ดี (GMP) หรือไม่

b. Introduction

ตามหลักการพื้นฐานและข้อกำหนดของตัวยาสำคัญและผลิตภัณฑ์ยา จะประกอบด้วยข้อมูลทางเคมี เภสัชกรรม และชีววิทยา ที่เกี่ยวกับการพัฒนาผลิตภัณฑ์ กระบวนการผลิต ใบรายงานผลวิเคราะห์ คุณสมบัติและการตรวจคุณลักษณะเฉพาะ วิธีวิเคราะห์ ข้อกำหนดมาตรฐานและความคงสภาพของตัวยาสำคัญแต่ละตัวและผลิตภัณฑ์ยา

ในหัวข้อการประประเมินนี้ ผู้เชี่ยวชาญด้านคุณภาพควรรายละเอียดและเหตุผล โดยเน้นสาระสำคัญ หรือปัญหา/ความกังวลเกี่ยวกับคุณภาพของผลิตภัณฑ์ เช่นความสม่ำเสมอในแต่ละรุ่นการผลิต (batch to batch consistency) อายุของวัคซีน (shelf life) และความคงสภาพ เป็นต้น และถ้าผู้เชี่ยวชาญยังคงมีข้อกังวลด้านคุณภาพอยู่ อาจพิจารณาให้แก้ไขข้อมูลโดยสรุปของผลิตภัณฑ์ (SPC) ในหัวข้อที่เกี่ยวข้อง

กรณีวัคซีน : ถ้ามีการใช้ adjuvant(s) และ preservative(s) ตัวใหม่ในวัคซีน ควรมีการประเมินเฉพาะในด้านคุณภาพ (specific quality assessment)

c. Drug Substance(S)

ในหัวข้อนี้ ให้แยกแต่ละข้อมูลของ Active Drug Substance(S) หรือ/และ antigen แต่ละตัวออกจากกัน

c.1 General information, starting materials and raw materials

ชื่อตัวยาสำคัญ เป็นชื่อตามตำรายา เช่น BP, USP/NF, Ph Eur, IP และ TP หรือตามหลักเกณฑ์สากลที่เกี่ยวข้องตามความเหมาะสม เช่น องค์การอนามัยโลก

สูตรโครงสร้าง สูตรโมเลกุล และมวลโมเลกุลที่เกี่ยวข้อง ตัวอย่างเช่น วัคซีนสังเคราะห์ที่ประกอบด้วย polysaccharides หรือโปรตีน ให้มี schematic amino acid sequence แสดง glycosylation site หรือ modification อื่น รวมถึงมวลโมเลกุลที่เกี่ยวข้อง

ลักษณะและการตรวจคุณลักษณะเฉพาะของตัวยาสำคัญ รวมถึงคุณสมบัติ physiochemical และ biological activity

ลักษณะทั่วไปของสารตั้งต้นที่มีแหล่งกำเนิดจากสิ่งมีชีวิต ที่ใช้ในการผลิตหรือสกัดตัวยาสำคัญ โดยสารตั้งต้นแต่ละตัวให้มีข้อมูล summary of viral safety ซึ่งประกอบด้วยข้อมูลดังต่อไปนี้:-

(1) สายพันธุ์ (strain) ให้มีข้อมูลเกี่ยวกับแหล่งกำเนิด จำนวน passages การตรวจหาเอกลักษณ์ ใบรายงานผลวิเคราะห์ ขั้นตอนการทำ attenuation การพัฒนาหรือ construction และ genetic stability ตามชนิดของสายพันธุ์ของวัคซีน

(2) Master/working seed bank systems ให้มีข้อมูลเกี่ยวกับแหล่งกำเนิด การตรวจหาเอกลักษณ์ การตรวจคุณลักษณะเฉพาะ วิธีการเตรียม ใบรายงานผลวิเคราะห์ การหาสิ่งแปลกปลอม (foreign agents) ความคงสภาพ การควบคุม และความถี่ของการทดสอบ รวมถึงคำจำกัดความของ number of passages ในกรณีของ cell bank ให้พิสูจน์ว่าในแต่ละ passages ของกระบวนการผลิต เซลล์ยังคงมีคุณลักษณะเฉพาะที่ไม่เปลี่ยนแปลง

(3) ถ้าใช้ fertilized eggs ให้มีข้อมูลเกี่ยวกับแหล่งกำเนิด การตรวจหาเอกลักษณ์ และใบรายงานผลวิเคราะห์

ลักษณะทั่วไปของวัตถุดิบ ให้หมายถึงวัตถุดิบที่ใช้ในขั้นตอนการเตรียม และไม่ใช่สารที่จะเปลี่ยนไปเป็นตัวยาสำคัญ เช่น culture media, bovine fetal serum เป็นต้น โดยให้มีข้อมูลเกี่ยวกับผู้ผลิต ใบรายงานผลวิเคราะห์ การควบคุมต่างๆ ในกรณีที่วัตถุดิบมีแหล่งกำเนิดจากสัตว์ ให้อธิบายถึงแหล่งกำเนิดและข้อกำหนดในการคัดเลือก การขนส่ง และการเก็บรักษา (conservation) และให้มีใบรับรองการลดความเสี่ยงจากการแพร่เชื้อวัวบ้า (animal spongiform encephalopathy)

c.2 Manufacturing process for drug substance(s)

ผู้ผลิต อาจมีผู้ผลิตมากกว่าหนึ่งราย ให้ระบุชื่อผู้ผลิต ที่อยู่ และความรับผิดชอบของผู้ผลิตนั้น

บรรยายกระบวนการผลิตของตัวยาสำคัญ ให้มีรายละเอียดกระบวนการผลิตในทุกขั้นตอน การผลิตวัคซีนมีขั้นตอนเฉพาะเริ่มต้นจาก vial(s) ของ seed และ/หรือ cell bank ขั้นตอน cell cultures, harvests, purification, modification reaction (ถ้ามี) การบรรจุ การเก็บรักษา และสภาวะการขนส่ง รวมถึง number of passages (ถ้าเกี่ยวข้อง)

แผนภูมิแสดงถึงกระบวนการผลิต แสดงถึงขั้นตอนการผลิตทุกขั้นตอน รวมถึง intermediate processes

อธิบาย lot identification system การตรวจหาเอกลักษณ์ของรุ่นการผลิตในแต่ละขั้นตอนการผลิต รวมถึงเมื่อมีการทำสารผสม (mixtures) ข้อมูลเกี่ยวกับกำลังการผลิต (manufacturing scale) และขนาดของรุ่นการผลิต (lot size)

การหาขั้นตอนสำคัญ (critical steps) ในกระบวนการผลิตและการควบคุม ตั้งต้นจาก original inoculation จนได้เป็นตัวยาสำคัญ การควบคุมหรือการกำหนด operational parameters และ เกณฑ์/ค่าที่ยอมรับได้ (acceptance criteria) ในช่วงการผลิตที่สำคัญ (critical stages)

กรณีวัคซีน

- ขั้นตอน inactivation หรือ detoxification ถ้ามีการทำ inactivation หรือ detoxification ให้อธิบายวิธีทำและสารที่ใช้ รวมถึง parameters ในการควบคุม และให้ระบุด้วยว่าขั้นตอนใดของกระบวนการผลิตมีการทำ inactivation หรือ detoxification

- ขั้นตอน purification ให้อธิบายวิธีทำ สารเคมีและวัสดุที่ใช้ operating parameters การควบคุมและข้อกำหนดมาตรฐาน เงื่อนไขการใช้หรือนำกลับมาใช้ใหม่ของ membranes และ chromatography columns รวมถึงการตรวจสอบความถูกต้อง (validation studies)

- ขั้นตอน conjugation และ/หรือ modification ของตัวยาสำคัญ ถ้ามีการทำ conjugation และ/หรือ modification ให้อธิบายขั้นตอนการทำ และให้มีข้อมูลแหล่งที่มาของสารตั้งต้นที่ใช้ผลิต protein carrierและการควบคุมคุณภาพ

- ขั้นตอน stabilization ของตัวยาสำคัญ ให้อธิบายแต่ละขั้นตอนในการทำ stabilization เช่น การเติม stabilizers หรือวิธีการอื่นๆ (ถ้ามี)

การทำ reprocessing ให้อธิบายวิธีทำ reprocessing ตัวยาสำคัญ หรือสาร intermediate ชี้แจงเหตุผลรวมถึงเกณฑ์ (criteria) ที่ใช้ในการทำ reprocessing

ขั้นตอนการบรรจุตัวยาสำคัญ วิธีควบคุมการบรรจุ การเก็บรักษาและการขนส่ง

บรรยายวิธีการบรรจุหีบห่อสำหรับตัวยาสำคัญ วิธีควบคุมขั้นตอนการบรรจุหีบห่อ เกณฑ์/ค่าที่ยอมรับได้ (acceptance criteria) ชนิดของระบบปิดของภาชนะบรรจุ ชนิดของผนึกบนภาชนะบรรจุ เพื่อใช้เก็บรักษาตัวยาสำคัญ วิธีเก็บรักษาและสภาวะการขนส่ง (ถ้ามี)

การคัดเลือกและเหตุผลในการคัดเลือกช่วงสำคัญในกระบวนการผลิต (critical stages) วิธีการควบคุมในขั้นตอนเหล่านั้นและเกณฑ์/ค่าที่ยอมรับได้ (acceptance criteria)

การตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการผลิต ให้มีข้อมูลเกี่ยวกับวิธีตรวจสอบความถูกต้องและ/หรือการประเมินกระบวนการผลิต รวมถึงขั้นตอน reprocessing การกำหนด/การหาขั้นตอนสำคัญ และเกณฑ์สำหรับควบคุมขั้นตอนสำคัญเหล่านั้น

บรรยายเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลง (changes) อธิบายและชี้แจงเหตุผลของการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในขั้นตอนการผลิตตัวยาสำคัญ และในระหว่างการศึกษาพัฒนา ให้ระบุจำนวนรุ่นการผลิตในระหว่างการศึกษาพัฒนา ขนาดของรุ่นการผลิต และมีการนำวัคซีนในแต่ละรุ่นการผลิตเหล่านั้นไปใช้ทำอะไรบ้างเช่น ใช้สำหรับศึกษาความคงสภาพ สำหรับการทดลองไม่ใช่คลินิก หรือคลินิก เป็นต้น

c.3 Characterization of the drug substance(s)

ให้แสดงข้อมูลการหาโครงสร้างและคุณลักษณะเฉพาะในด้าน physicochemical, immunological และ biological ของตัวยาสำคัญ

c.4 Quality control of the drug substance(s)

บรรยายวิธีวิเคราะห์ การตรวจสอบความถูกต้องและการชี้แจงเหตุผลในการกำหนดข้อกำหนดมาตรฐานด้านคุณภาพ

ความสม่ำเสมอของการผลิต ให้มีข้อมูลสรุปกระบวนวิธี (summarized protocol) การผลิตตัวยาสำคัญ การควบคุมคุณภาพ และใบรายงานผลวิเคราะห์ จาก 3 รุ่นการผลิตติดต่อกัน ในกรณีที่ไม่มีข้อมูลในสรุปกระบวนวิธีการผลิตผลิตภัณฑ์ยา ให้ดูความสม่ำเสมอของการผลิต โดยวิเคราะห์ผลจากรุ่นการผลิตเหล่านี้แทน

c.5 Reference standards or materials.

อธิบายอย่างละเอียดถึงสารมาตรฐานหรือวัสดุมาตรฐานที่ใช้ และใบรายงานผลวิเคราะห์ของสารมาตรฐานหรือวัสดุมาตรฐานเหล่านั้น

c.6 Packaging and container closure system of the drug substance(s)

ให้ระบุภาชนะบรรจุและระบบปิดของภาชนะบรรจุที่ใช้บรรจุตัวยาสำคัญทั้งหมด จนถึงขั้นตอนนำมาเตรียมเป็นผลิตภัณฑ์ยา โดยให้มีข้อมูลการตรวจเอกลักษณ์และข้อกำหนดมาตรฐานของวัสดุทั้งหมดที่ใช้ในภาชนะบรรจุและระบบปิดของภาชนะบรรจุ อภิปรายถึงเหตุผล/จุดประสงค์ของการเลือกใช้วัสดุแต่ละชนิด เช่น เพื่อการป้องกันตัวยาสำคัญจากแสงและความชื้น (ถ้ามี)

c.7 Stability of the drug substance(s)

กระบวนวิธีของการศึกษาความคงสภาพ ผลการศึกษาและการสรุปผล ในกระบวนวิธีควรมีเงื่อนไขของการศึกษา สภาวะของการเก็บรักษาวัคซีนที่ทำการประเมิน (อุณหภูมิ ความชื้น แสง) วิธีทดสอบ ข้อกำหนดมาตรฐาน ผลการศึกษา และการสรุปผล

โปรแกรมการศึกษาความคงสภาพ หรือคำรับรองของผู้รับอนุญาตในการศึกษาความคงสภาพ กล่าวถึงการศึกษาความคงสภาพอย่างต่อเนื่อง จำนวนรุ่นการผลิตที่ใช้ศึกษาต่อปี และการทดสอบต่างๆในการศึกษาความคงสภาพนั้น

สภาวะการเก็บรักษาและการขนส่งตัวยาสำคัญที่เกี่ยวข้อง

บรรยายเกี่ยวกับเครื่องมือที่ใช้ พื้นที่และอาคาร (ถ้าเกี่ยวข้อง) การขนส่งและสภาวะการเก็บรักษา

d. DRUG PRODUCT

d.1 Description and composition of the Drug Product

ควรประกอบด้วย ลักษณะของผลิตภัณฑ์ยา ส่วนประกอบ ให้แสดงหน้าที่ของสารแต่ละตัวในรายการส่วนประกอบของผลิตภัณฑ์ยา เช่น เป็นตัวยาสำคัญ, adjuvant(s), preservative(s), stabilizer(s) และ excipient(s) เป็นต้น สำหรับผลิตภัณฑ์ประเภท lyophilized ให้มีลักษณะของตัวละลาย (diluent) ภาชนะบรรจุและระบบปิดของภาชนะบรรจุที่ใช้บรรจุตัวละลายด้วย

d.2 Pharmaceutical development

ข้อมูลเกี่ยวกับการศึกษาทดลองเพื่อหารูปแบบของยา สูตรยา กระบวนการผลิต และระบบปิดของภาชนะบรรจุที่ใช้บรรจุผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป ซึ่งการศึกษานี้ มีความแตกต่างจากการควบคุมคุณภาพ/การทดสอบตามข้อกำหนดมาตรฐานปกติที่ทำเป็นประจำ โดยให้รวมถึงเรื่องดังต่อไปนี้

(1) ทำการทดสอบความเข้ากันได้ (compatibility) ของตัวยาสำคัญกับสารตัวอื่นๆในผลิตภัณฑ์ยา รวมถึง adjuvant(s), preservative(s) และ stabilizer(s) (ถ้ามี)

(2) แสดงการพัฒนาสูตรยา การพิจารณาวิธีการให้ยา (route of administration) คุณสมบัติทาง physicochemical และ biological ของผลิตภัณฑ์ยา และระบุปัจจัยที่เกี่ยวข้องในการพัฒนาผลิตภัณฑ์ยา

(3) การพัฒนากระบวนการผลิต อธิบายถึง selection และ optimization ในขั้นตอนการผลิต โดยเฉพาะอย่างยิ่งในขั้นตอนสำคัญ

(4) การเลือกระบบปิดของภาชนะบรรจุ ให้มีข้อมูลเกี่ยวกับวัสดุที่เลือกใช้ คุณสมบัติในการป้องกันแสงและความชื้น และความเข้ากันได้ของวัสดุแต่ละตัว

d.3 Manufacture of the Drug Product

ผู้ผลิต ให้มีชื่อผู้ผลิต ที่อยู่และความรับผิดชอบของผู้ผลิตทุกรายที่เกี่ยวข้อง รวมถึงผู้รับจ้าง (contract manufacturer(s)) ที่รับจ้างผลิตและควบคุมคุณภาพ และนำข้อมูลไปกรอกในส่วนข้อมูลผู้ที่เกี่ยวข้องกับการผลิตยา

สูตรสำหรับรุ่นการผลิต (lot formula) สูตรที่ใช้สำหรับการผลิตในแต่ละรุ่นการผลิต ให้มีรายการสารที่ใช้ทั้งหมด

บรรยายกระบวนการผลิตของผลิตภัณฑ์ยา ให้ยื่นแผนภูมิแสดงขั้นตอนการผลิตทุกขั้นตอน ขั้นตอนใดมีการเติมสาร/วัสดุ ให้ระบุขั้นตอนสำคัญ (critical steps) และจุดที่ทำการควบคุม (controlled points) ขั้นตอนใดเป็นสาร intermediate และเป็นผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป นอกจากนี้ให้อธิบาย/บรรยายเกี่ยวกับกระบวนการผลิต การควบคุมระหว่างการผลิต (in process control) และการหาขั้นตอนสำคัญ

การควบคุมขั้นตอนสำคัญและขั้นตอน intermediate การพัฒนาวิธีทดสอบและเกณฑ์/ค่าที่ยอมรับได้ (acceptance criteria) ของการทดสอบนั้น เพื่อใช้หาขั้นตอนสำคัญในกระบวนการผลิตและการควบคุม

การตรวจสอบความถูกต้องและ/หรือการประเมินกระบวนการผลิต ให้จัดทำเป็นเอกสารอธิบายผลการศึกษาการตรวจสอบความถูกต้องและ/หรือการประเมินกระบวนการผลิต รวมถึงขั้นตอนการผลิตที่สำคัญ (critical steps) หรือการทดสอบที่สำคัญ (critical tests) ถ้าเกี่ยวข้องให้มีข้อมูล viral safety ของผลิตภัณฑ์ด้วย

d.4 Control of the excipients(s) preservative(s), and stabilizers including adjuvant(s)

ข้อกำหนดมาตรฐาน ให้มีข้อกำหนดมาตรฐานของสารทุกตัวในสูตรของผลิตภัณฑ์ยา ที่แตกต่างจากในสูตรตัวยาสำคัญ

วิธีทดสอบ อธิบายวิธีทดสอบที่ใช้ควบคุมคุณภาพของสารเหล่านี้หรืออ้างอิงวิธีของผู้อื่น (bibliographical reference)

การตรวจสอบความถูกต้องของวิธีทดสอบ ที่ใช้ควบคุมคุณภาพสารต่างๆในสูตรผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป

ชี้แจงเหตุผลของการกำหนดข้อกำหนดมาตรฐานของสารต่างๆในสูตรผลิตภัณฑ์สำเร็จรูป

สารที่ได้มาจากมนุษย์หรือสัตว์ ให้มีข้อมูลแหล่งที่มาและแหล่งกำเนิด อธิบายการทดสอบเพื่อควบคุมคุณภาพ ข้อกำหนดมาตรฐาน การหา adventitious agents และ viral safety

สารตัวใหม่ที่ทำหน้าที่เป็น excipients(s) preservative(s), และ stabilizers รวมถึง adjuvant(s)

กรณีวัคซีน : ถ้าเป็นสารตัวใหม่ที่ใช้เป็นครั้งแรกในวัคซีนสำหรับมนุษย์ หรือเป็นรูปแบบการให้แบบใหม่ (new route of administration) ให้มีข้อมูลทั้งหมดเกี่ยวกับการผลิต การตรวจคุณลักษณะเฉพาะและการควบคุมคุณภาพ รวมถึงให้มีข้อมูลสนับสนุนความปลอดภัยจากการทดลองที่ไม่ใช่คลินิกและคลินิกที่เกี่ยวกับตัวยาสำคัญที่ใช้

d.5 Control of the Drug Product

ข้อกำหนดมาตรฐาน ให้ระบุข้อกำหนดมาตรฐานของผลิตภัณฑ์ยา

วิธีทดสอบ ให้อธิบายวิธีทดสอบที่ใช้ควบคุมคุณภาพผลิตภัณฑ์ยา (ไม่ยอมรับวิธีทดสอบแบบสรุปหรือการอ้างเอกสารอ้างอิงแทน)

การตรวจสอบความถูกต้องของวิธีทดสอบที่ใช้ควบคุมคุณภาพ ให้มีข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้องของวิธีทดสอบที่ใช้ควบคุมคุณภาพผลิตภัณฑ์ยา รวมถึงข้อมูลจากการทดลอง

ความสม่ำเสมอของรุ่นการผลิตและการทดสอบ ให้มีข้อมูลกระบวนวิธีการผลิตและการควบคุมคุณภาพของผลิตภัณฑ์ยาจากอย่างน้อย 3 รุ่นการผลิต รวมถึงผลการทดสอบของรุ่นการผลิตเหล่านี้ เพื่อแสดงถึงความสม่ำเสมอของการผลิต

การตรวจคุณลักษณะเฉพาะและ/หรือการตรวจหาสิ่งเจือปน (ถ้ามี) ซึ่งขึ้นกับวิธีที่ใช้ผลิตวัคซีน

ชี้แจงเหตุผลถึงการกำหนดข้อกำหนดมาตรฐาน ให้ชี้แจงเหตุผลของการกำหนดข้อกำหนดมาตรฐานของผลิตภัณฑ์ยา

d.6 Reference standards and materials.

ให้มีข้อมูลของสารมาตรฐานหรือวัสดุมาตรฐานที่ใช้ในการทดสอบ เพื่อควบคุมคุณภาพผลิตภัณฑ์ยา

d.7 Description of the container closure system used for the Drug Product

อธิบายอย่างละเอียดถึงชนิดและรูปร่างของภาชนะบรรจุ และระบบปิดของภาชนะบรรจุที่ใช้บรรจุผลิตภัณฑ์ยา รวมถึงวัสดุที่ใช้ผลิตบรรจุภัณฑ์เหล่านั้น และข้อกำหนดมาตรฐานด้านคุณภาพ

d.8 Stability of the Drug Product

กระบวนวิธีและผลการศึกษาความคงสภาพ เพื่อใช้สนับสนุนอายุของผลิตภัณฑ์ยา การศึกษาความคงสภาพให้ใช้ข้อกำหนด “WHO Guidelines on Stability Evaluation of Vaccines” ฉบับปัจจุบัน หรือหลักเกณฑ์สากลอื่นที่เทียบเท่ากัน โดยให้ยื่นข้อมูลการศึกษาความคงสภาพ ซึ่งรวมถึงกระบวนวิธีของการศึกษา ข้อกำหนดมาตรฐาน วิธีทดสอบ รายละเอียดของระบบปิดของภาชนะบรรจุที่ใช้ศึกษา สภาวะของการเก็บรักษา (อุณหภูมิ และความชื้นสัมพัทธ์) โดยทั่วไปให้มีผลการศึกษาความคงสภาพของผลิตภัณฑ์ยาจากอย่างน้อย 3 รุ่นการผลิต ซึ่งผลิตจากตัวยาสำคัญในรุ่นการผลิตที่แตกต่างกัน ผลสรุปของการศึกษา และข้อเสนอแนะอายุของผลิตภัณฑ์ยา ในรายงานการศึกษานี้ต้องผู้มีหน้าที่รับผิดชอบลงลายมือชื่อ ถ้าอุณหภูมิในระหว่างขั้นตอนการผลิต แตกต่างจากอุณหภูมิที่ใช้ในการเก็บรักษายา จำเป็นต้องทำการศึกษาความคงสภาพเพิ่มเติมใน intermediate stages หรือการศึกษาความคงสภาพใน challenge temperature, photosensitivity หรือข้อกำหนดมาตรฐานอื่นๆ ซึ่งขึ้นกับประเภทของยา โดยให้ทำการประเมินจาก 3 รุ่นการผลิตเป็นอย่างน้อย

กรณีวัคซีน : สำหรับวัคซีนประเภท lyophilized ให้แสดงความเข้ากันได้ (compatibility) ระหว่างวัคซีน lyophilized กับตัวละลาย (diluent)

โปรแกรมการศึกษาความคงสภาพหลังจากยาได้รับอนุญาตขึ้นทะเบียนตำรับยา ให้มีการศึกษาความคงสภาพหรือคำมั่นสัญญาว่าจะทำการศึกษาความคงสภาพหลังจากยาวางจำหน่ายแล้ว โดยให้ระบุจำนวนรุ่นการผลิตที่จะทำการศึกษาต่อปี รวมถึงการทดสอบต่างๆ และให้ยื่นผลของการศึกษาความคงสภาพเหล่านี้ต่อสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาเป็นระยะๆ เพื่อใช้เป็นข้อมูลในการประเมินความคงสภาพของยาต่อไป

วิธีจัดการเพื่อให้มั่นใจใน cold chain ของยาที่เก็บในที่เย็น อธิบายรายละเอียดของการตรวจวัด/ตรวจสอบที่ใช้ เพื่อให้มั่นใจว่า ผลิตภัณฑ์ยาในระหว่างขนส่งจากผู้ผลิตไปยังจุดขายสุดท้ายมีอุณหภูมิและความชื้นที่เหมาะสม โดยให้รวมถึงการเก็บรักษาและการกระจายในทุกที่/ขั้นตอน และให้ระบุการควบคุม/ตรวจสอบในแต่ละขั้นตอนไว้ด้วย วิธีจัดการนี้ต้องมีผู้มีหน้าที่รับผิดชอบลงลายมือชื่อ

ข้อมูลดังต่อไปนี้อาจมีความจำเป็นแล้วแต่กรณี

1. เครื่องมือ/อุปกรณ์และสถานที่ ให้มีแผนภูมิแสดงกระบวนการผลิต รวมถึงวัสดุ บุคคลากร ของเสีย และ intermediate products ในพื้นที่การผลิตและพื้นที่ที่ติดต่อกันที่เกี่ยวข้องกับการป้องกัน/รักษาคุณภาพของวัคซีน นอกจากนี้ให้มีข้อมูลของผลิตภัณฑ์ทุกตัวที่ใช้สถานที่เหล่านี้ร่วมกัน และอธิบายถึงวิธีการจัดการเพื่อป้องกันการปนเปื้อนในสถานที่และเครื่องมือ/อุปกรณ์ที่เกี่ยวข้อง

2. การประเมินความปลอดภัยของ adventitious agents ให้มีรายละเอียดข้อมูลการประเมินความปลอดภัยของผลิตภัณฑ์ที่เกี่ยวกับ adventitious agents ทั้งจาก viral และ non-viral origin

e. Appendices <The following information may be needed on a case by case basis.>

ข้อมูลในส่วยย่อยนี้ ให้พิจารณาเป็นรายกรณี

e.1 Equipment and facilities.

แสดง containment level

e.2 Evaluation of the safety of adventitious agents

กรณีวัคซีนเชื้อเป็น ให้แสดงการควบคุม adventitious agents

f. Other Concern

f.1 Process validation scheme for the drug product

อธิบาย ภาพรวมการตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการผลิตที่ใช้ในการผลิตยา

f.2 Medical Device issues

หากผลิตภัณฑ์มีการใช้อุปกรณ์ หรือเครื่องมือแพทย์ ให้อธิบายคุณภาพ และความเข้ากันได้กับผลิตภัณฑ์

f.3 TSE Issues

หากมีการใช้ผลิตภัณฑ์จากสัตว์ ให้ระบุข้อกังกลเกี่ยวกับ TSE

g. Proposals for Pre-authorization Testing

For Vaccine and biologics (excluded hormone and enzyme product)

ผู้ยื่นคำขอไม่ต้องส่งตัวอย่างวัคซีนพร้อมกับการยื่นทะเบียนตำรับยา ทางสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาจะแจ้งให้ผู้ยื่นคำขอ ส่งตัวอย่างวัคซีน/และหรือสารอื่นที่เกี่ยวข้องที่กองชีววัตถุ กรมวิทยาศาสตร์การแพทย์ เพื่อทำการตรวจวิเคราะห์ทางห้องปฏิบัติการ โดยจะแจ้งให้ทราบล่วงหน้าแต่เนิ่นๆ เพื่อให้ได้รายงานผลวิเคราะห์ภายในเวลาที่เหมาะสม

สถาบันชีววัตถุ กรมวิทยาศาสตร์การแพทย์และสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาจะร่วมมือกันในการจัดทำกระบวนวิธีการตรวจวิเคราะห์ (Test protocol) (ประเภทของตัวอย่าง จำนวนตัวอย่าง จำนวนรุ่นการผลิต รายการที่จะทำการตรวจวิเคราะห์ วิธีทดสอบและข้อกำหนดมาตรฐานที่ใช้) โดยสถาบันชีววัตถุ กรมวิทยาศาสตร์การแพทย์ จะส่งผลการตรวจวิเคราะห์ไปยังผู้รับผิดชอบหลักของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา เพื่อใช้ประกอบการพิจารณาการประเมินผลขั้นสุดท้าย

h. TFDA PTL And External Expert’s Overall Conclusions On Quality Aspects

h.1 Drug Substance (s)
h.2 Drug Product (s)

ระบุสรุปภาพรวมด้านคุณภาพ แยกตามรายชื่อผู้ที่เกี่ยวข้องกับการประเมิน

i. List of References

ระบุรวมรายการเอกสารที่อ้างถึงในส่วนคุณภาพ ตามรายละเอียดคำแนะนำการเขียนอ้างอิง และเรียงตามตัวอักษร

11. How to write the non-clinical section

คำแนะนำการเขียนในส่วนการประเมินด้านที่ไม่ใช่คลินิก

Non-clinical aspects

ให้พิจารณาเกณฑ์ทั่วไปดังต่อไปนี้:

ในรายงานการประเมินทะเบียนยาข้อมูลด้านที่ไม่ใช่คลินิก ควรมีรายละเอียดเพียงพอเพื่อประโยชน์ต่อนำไปใช้พิจารณาโดยผู้เชี่ยวชาญท่านอื่น และผู้รับผิดชอบหลักของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา ทั้งนี้ควรระบุรายละเอียดที่สำคัญ และเน้นย้ำถึงข้อบกพร่องสำคัญที่พบซึ่งเป็นที่มาของรายการคำถามเพื่อแจ้งให้ผู้ยื่นคำขอฯทราบ รายการคำถามจะถูกระบุไว้ในแบบประเมิน ภายใต้หัวข้อการประเมินในภาพรวม (overview)

การจัดเตรียมรายงานการประเมินทะเบียนยา ต้องระบุแหล่งที่มาของข้อมูลที่นำมากล่าวไว้ในรายงานอย่างชัดเจน เพื่อความสะดวกในการเทียบเคียงกลับ (cross-reference) เช่น การนำข้อมูลมาจากเอกสารที่ยื่น ได้แก่ หัวข้อ overview, summary หรือ study reports เป็นต้น หรือนำข้อมูลมาจากเอกสารอ้างอิงแหล่งอื่น

ในหัวข้อข้อคิดเห็นของผู้เชี่ยวชาญภายนอก ควรทำการประเมินแบบวิเคราะห์/วิจารณ์ (critical assessment) (เช่นแสดงความคิดเห็นเกี่ยวกับความถูกต้องสมบูรณ์และการตีความข้อมูล การสรุปผล เป็นต้น)

คำศัพท์ “ข้อบกพร่องสำคัญ” (major objections) อาจนำมาใช้เมื่อจำเป็น [ดูเพิ่มเติมส่วนข้อคำถาม]

ในรายงานการประเมินทะเบียนยาข้อมูลด้านที่ไม่ใช่คลินิกให้ระบุด้วยว่า พบความเกี่ยวพันกับความปลอดภัยต่อมนุษย์หรือไม่

ให้เน้นในรายงานการประเมินทะเบียนยา ข้อมูลด้านที่ไม่ใช่คลินิกเมื่อพบข้อมูลที่มีผลกระทบต่อข้อมูลโดยสรุปของผลิตภัณฑ์ (SPC)

ถ้ามีการอ้างอิงถึงข้อมูลที่เป็นความลับ (เช่น อ้างถึงการประเมินของยาตัวอื่น) ต้องป้องกันไม่ให้ผู้ยื่นคำขอขึ้นทะเบียนเห็นข้อมูลนั้น โดยการประทับตราพร้อมกับเน้นข้อความ “Confidential” นอกจากนี้ในขั้นตอนการจัดทำ “รายงานการประเมินทะเบียนยาฉบับเผยแพร่สาธารณะ”ต้องแยกการประเมินส่วนที่เป็นความลับนี้ออกก่อน ที่จะส่งผลประเมินให้ผู้ยื่นคำขอขึ้นทะเบียน

แนะนำให้ใช้ตาราง/กราฟ/รูปภาพ ตามความเหมาะสม อาจนำตารางจากทะเบียนตำรับยามาใส่ไว้ในแบบรายงานประเมิน

หลักการสำคัญของแบบประเมินคือการแยกให้เห็นเด่นชัดระหว่างการแสดงข้อมูล (วิธีการและผลศึกษาทดลอง) กับข้อวินิจฉัย/การพิจารณาลงความเห็น (ความเห็นของผู้เชี่ยวชาญภายนอก)

ในแต่ละหัวข้อหลักของรายงานการประเมินทะเบียนยา ข้อมูลด้านที่ไม่ใช่คลินิกควรมีการอธิบายถึงแหล่งที่มาของข้อมูลที่ยื่น

ในการศึกษาแต่ละประเภท หลังจากจำแนกข้อมูลหลักออกจากข้อมูลสนับสนุนแล้ว ให้ประเมินว่าข้อมูลหลักเหล่านั้น ประกอบด้วยข้อมูล/เอกสารอะไรบ้าง เป็นรายงานที่ได้มาจากการศึกษาวิจัยของตน (original data) หรือจากการอ้างอิงผลการศึกษาของผู้อื่น (bibliographical references) หรือเป็นข้อมูลที่ได้มาจากทั้งสองแหล่งประกอบกัน หรือ ไม่มีข้อมูล

กรณีที่ผู้ยื่นคำขอฯ ส่งข้อมูลที่ต่างไปจากหลักเกณฑ์ที่กำหนด ให้ส่งหลักฐานพร้อมเหตุผลประกอบการพิจารณายอมรับ หากไม่สามารถส่งข้อมูลการศึกษาวิจัยด้านที่ไม่ใช่คลินิกที่มาจากการศึกษาวิจัยของตน (original data) แต่ขออ้างอิงผลการศึกษาของผู้อื่น (bibliographical references) แทนบางส่วน หรือทั้งหมด ผู้ยื่นคำขอฯ ต้องส่งหลักฐานพร้อมชี้แจงเหตุผล เพื่อประกอบการพิจารณาจนเป็นที่ยอมรับ

ให้พิจารณาเกณฑ์ทางวิชาการเฉพาะดังต่อไปนี้:

การศึกษาวิจัยที่ไม่ใช่คลินิกควรได้มาตรฐานตามข้อกำหนด “World Health Organization Guidelines on Non-Clinical Evaluation of Vaccines”, WHO Technical Report Series No.927, 2005, (ฉบับล่าสุด) หรือหลักเกณฑ์สากลอื่นๆที่เทียบเท่า

ผู้เชี่ยวชาญด้านที่ไม่ใช่คลินิกอาจทำการประเมินและให้ข้อแนะนำในรายงานการประเมินทะเบียนยาข้อมูลด้านที่ไม่ใช่คลินิกดังนี้:

(1) ให้คำแนะนำการรับขึ้นทะเบียนตำรับยา โดยพิจารณาจากข้อมูลการทดลองที่ไม่ใช่คลินิกในเกณฑ์ความปลอดภัยและการป้องกัน (safety/protection) ให้ความเห็นในบทสรุปผู้บริหาร ซึ่งจัดเตรียมโดยผู้รับผิดชอบหลักของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา และให้ระบุว่าการศึกษาทดลองเหล่านั้นได้มาตรฐานตามข้อกำหนดหรือไม่

(2) ให้ความเห็นในหัวข้อการประเมินในภาพรวม (overview) และอภิปรายในแง่มุมความปลอดภัยและการป้องกัน สรุปสาระสำคัญของการศึกษาหลัก โดยเน้นถึงความคาดการณ์การเกิดอาการไม่พึงประสงค์ในมนุษย์

(3) ให้ความคิดเห็นเกี่ยวกับสายพันธุ์ของสัตว์ทดลองที่ใช้ เพื่อประเมินความปลอดภัยในมนุษย์

(4) ประเมินประโยชน์-ความเสี่ยง จากข้อมูลการศึกษาไม่ใช่คลินิกในแง่ความปลอดภัยและการป้องกัน

(5) ในรายงานการประเมินทะเบียนยา ควรกล่าวถึงหลักเกณฑ์การปฏิบัติการวิจัยในสัตว์ทดลองที่ดี (GLP) ให้ระบุในรายงานถ้าพบข้อกังวลจากการประเมิน รวมถึงให้ความเห็นว่าสมควรไปตรวจสอบ (inspection) เพื่อยืนยันเกี่ยวกับมาตรฐานตามหลักเกณฑ์การปฏิบัติการวิจัยในสัตว์ทดลองที่ดีหรือไม่

นอกจากนี้ผู้เชี่ยวชาญด้านที่ไม่ใช่คลินิกยังอาจให้ความเห็นในรายงานการประเมินทะเบียนยา ดังนี้:

(6) เตรียมรายการคำถาม ในแง่มุมความปลอดภัยและการป้องกัน ซึ่งประกอบด้วยข้อบกพร่องสำคัญ (major objection) และข้อสังวรอื่นๆ (other concerns)

(7) ให้คำแนะนำเกี่ยวกับเงื่อนไขการรับขึ้นทะเบียนตำรับยาในแง่มุมของความปลอดภัยและการป้องกัน (เช่น ข้อผูกพันด้านข้อมูลการศึกษาไม่ใช่คลินิกและการติดตามผล) และข้อมูลผลิตภัณฑ์ (SPC, PI, PIL)

(8) อาจจำเป็นต้องประเมินความเสี่ยงต่อสิ่งแวดล้อม (environmental risk assessment (ERA)) วัคซีนที่มีส่วนประกอบของ genetically modified organisms (GMOs) อาจก่อให้เกิดความเสี่ยงต่อสิ่งแวดล้อมได้

ถ้ามีการยอมรับข้อมูลที่ต่างไปจากหลักเกณฑ์ที่กำหนด ต้องทำการประเมินการชี้แจงเหตุผลเพื่อประกอบการพิจารณายอมรับ

ประโยคมาตรฐานที่แนะนำให้ใช้ในรายงานการประเมินทะเบียนยา : ผู้เชี่ยวชาญได้พิจารณาประเมินข้อมูลด้านที่ไม่ใช่คลินิกแล้วเห็นว่าตำรับทะเบียนยา < ชื่อยา > จะได้รับอนุญาตให้ขึ้นทะเบียนตำรับยา หากสามารถชี้แจงตอบประเด็นคำถามได้อย่างถูกต้องเป็นที่ยอมรับ ตามรายการคำถาม

a. Requests for GLP Inspection Action Prior to Authorization

ให้ระบุในรายละเอียดและเหตุผลว่าสมควรไปตรวจสอบ เพื่อยืนยันเกี่ยวกับมาตรฐานตามหลักเกณฑ์วิธีการห้องปฏิบัติการวิจัยในสัตว์ทดลองที่ดี (GLP) หรือไม่

b. Introduction

ให้บรรยายภาพรวม ข้อมูลที่ไม่ใช่คลินิกระบุถึงข้อปัญหาภาพรวมที่พบ

c. Pharmacology

c.1 Pharmacodynamic studies / Immunogenicity including vaccine

C.1.1 Pharmacodynamic studies of adjuvant(s) (if applicable)

ระบุการศึกษาการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของวัคซีน และ สารสื่อกระตุ้นภูมิคุ้มกัน

Pharmacokinetics

ทำการการประเมินการศึกษาทางเภสัชจลนศาสตร์ที่เกี่ยวข้อง ซึ่งขึ้นกับประเภทของวัคซีน หรือเมื่อมีการใช้สารตัวใหม่ในสูตรของผลิตภัณฑ์ การใช้ adjuvant(s) ตัวใหม่ วิธีการให้ยาแบบใหม่ หรือเป็นเภสัชภัณฑ์รูปแบบใหม่

e. Toxicology

e.1 General toxicology

ควรแสดงข้อมูลเกี่ยวกับ:

(1) การออกแบบการทดลองและชี้แจงเหตุผลการเลือกชนิดสัตว์ทดลอง (animal model)

(2) สายพันธุ์ของสัตว์ทดลอง (animal species) อายุ ขนาดของกลุ่ม (group size)

(3) ขนาดของยาที่ให้ต่อครั้ง (dose) วิธีการให้ (route of administration) และกลุ่มควบคุม (control group)

(4) การติดตามค่าตัวแปร (parameters monitored)

(5) ความทนเฉพาะที่ (local tolerance)

e.2 Special toxicology for specific product such as vaccines (when applicable)

e.2.1 Special immunological investigations

(6) การตรวจสอบการกระตุ้นภูมิคุ้มกันเฉพาะ (special immunological investigations)

(7) การศึกษาทางพิษวิทยาในประชากรกลุ่มพิเศษ (toxicity studies in special populations)

(8) การศึกษาความเป็นพิษทางพันธุกรรมและการก่อมะเร็ง (genotoxicity and carcinogenicity studies) (ถ้าเกี่ยวข้อง)

(9) การศึกษาความเป็นพิษต่อการสืบพันธุ์ (reproductive toxicity studies) สำหรับวัคซีนที่ให้แก่หญิงตั้งครรภ์หรือหญิงวัยเจริญพันธุ์

f . Special Considerations

f.1 Specific Product such as Live attenuated vaccines.

กรณีวัคซีน : ในการประเมินควรให้แสดงให้เห็นว่า เชื้อจะมีโอกาสหลุดรอดไปสู่ที่สาธารณะหรือไม่

f.2 New substances incorporated into the formulation

ถ้ามีการใช้สารตัวใหม่ที่เป็น stabilizer(s), additive(s) รวมถึง adjuvant(s), หรือมีวิธีการให้ยาแบบอื่น

กรณีวัคซีน : วัคซีนผสมตัวใหม่ ให้ยื่นข้อมูลการศึกษาทางพิษวิทยาที่เกี่ยวข้อง

f.3 Other concerns

ให้พิจารณาข้อคำนึงถึงอื่น ๆ บนพื้นฐานของแต่ละผลิตภัณฑ์ เฉพาะที่เกี่ยวข้องกับความปลอดภัย ประสิทธิภาพ ประสิทธิผลจากการใช้ยา

g. TFDA PTL And External Expert’s Overall Conclusions On Non-Clinical Aspects

g.1 Pharmacology

g.2 Immunogenicity (If applicable)

g.3 Pharmacokinetic

g.4 Toxicology

ระบุสรุปภาพรวมด้านที่ไม่ใช่คลินิก แยกตามรายชื่อผู้ที่เกี่ยวข้องกับการประเมิน

h. List of References

ระบุรวมรายการเอกสารที่อ้างถึงในส่วนที่ไม่ใช่คลินิก ตามรายละเอียดคำแนะนำการเขียนอ้างอิง และเรียงตามตัวอักษร

12. How to write the clinical section

คำแนะนำการเขียนในส่วนการประเมินด้านคลินิก

Clinical aspects

ให้พิจารณาเกณฑ์ทั่วไปดังต่อไปนี้:

ในรายงานการประเมินทะเบียนยาด้านคลินิก ควรมีรายละเอียดเพียงพอเพื่อประโยชน์ต่อการนำไปใช้พิจารณาโดยผู้เชี่ยวชาญท่านอื่นและผู้รับผิดชอบหลักของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา

ในหัวข้อความเห็นของผู้เชี่ยวชาญภายนอก ควรทำการประเมินแบบวิเคราะห์/วิจารณ์ (critical assessment) (เช่นแสดงความเห็นเกี่ยวกับความถูกต้องสมบูรณ์และการตีความข้อมูล การสรุปผล เป็นต้น)

ในรายงานการประเมินทะเบียนยาด้านคลินิก ให้ระบุด้วยว่าพบความเกี่ยวพันกับความปลอดภัยต่อมนุษย์หรือไม่

ให้เน้นในรายงานการประเมินทะเบียนยาด้านคลินิก เมื่อพบข้อมูลที่มีผลกระทบต่อข้อมูลโดยสรุปของผลิตภัณฑ์ (SPC)

ในแต่ละหัวข้อหลักของรายงานการประเมินทะเบียนยา ข้อมูลด้านคลินิก ควรมีการอธิบายถึงแหล่งที่มาของข้อมูลที่ยื่น

กรณีที่ผู้ยื่นคำขอฯ ส่งข้อมูลที่ต่างไปจากหลักเกณฑ์ที่กำหนด ให้ชี้แจงเหตุผลสนับสนุนเพื่อประกอบการพิจารณายอมรับ โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับการศึกษาหลัก เมื่อไม่มีข้อมูลการทดสอบ/ทดลองที่ไม่ใช่คลินิก/คลินิก หรือขออ้างอิงผลการศึกษาของผู้อื่น (bibliographical references) แทนข้อมูลจากการศึกษาวิจัยของตน (original data) ทั้งหมดหรือเป็นบางส่วน

ให้พิจารณาเกณฑ์ทางวิชาการเฉพาะดังต่อไปนี้:

การศึกษาทางคลินิกควรได้มาตรฐานตามข้อกำหนด “World Health Organization Guidelines on Clinical Evaluation of Vaccines: Regulatory Expectations”. WHO Technical Report Series No. 924, 2004, (ฉบับล่าสุด) หรือหลักเกณฑ์สากลอื่นๆที่เทียบเท่า

ขอบเขตการประเมินข้อมูลการศึกษาทางคลินิกโดยผู้เชี่ยวชาญด้านคลินิกมีดังนี้:

ประเมินการศึกษาทางคลินิก phase I, phase II และการพิจารณาในแง่จริยธรรม ผู้เชี่ยวชาญด้านคลินิกควรมีความเข้าใจในเรื่องเหล่านี้: ในการศึกษา phase I มักเป็นการทดลองในผู้ใหญ่สุขภาพดีกลุ่มเล็กๆ มีจุดประสงค์เพื่อหาขนาดของยาที่ให้ต่อครั้ง (dose) และวิธีการให้ (route of administration) ความปลอดภัย อาการข้างเคียง (reactogenicity) และกรณีวัคซีนและยาชีววัตถุคล้ายคลึง จะรวมถึงข้อมูลเบื้องต้นเกี่ยวกับการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน (immunogenicity)

ขณะที่ในการศึกษา phase II มักเป็นการศึกษาแบบควบคุม, สุ่ม (controlled, randomized) ใช้ผู้เข้าร่วมการทดลองจำนวนมาก เพื่อหาผลต่อการกระตุ้นภูมิคุ้มกันและความปลอดภัยของยาและวัคซีนในประชากรกลุ่มเป้าหมาย (ส่วนใหญ่คือเด็กที่มีสุขภาพดี) ขนาดของยาที่เหมาะสม (optimum dose) กำหนดการให้วัคซีน (vaccination schedule) สิ่งสำคัญที่สุดของการศึกษา phase II คือการแสดงถึงความปลอดภัยของวัคซีนก่อนจะเริ่มการศึกษาใน phase III ต่อไป และต้องให้ความสนใจเป็นพิเศษในแง่จริยธรรมถ้าเป็นการทดลองในประชากรกลุ่มพิเศษเช่น เด็ก ผู้สูงอายุ และชนกลุ่มน้อย การศึกษาที่ใช้วัคซีนหลอก (placebo) ในกลุ่มควบคุม หรือการศึกษาแบบ challenge tests

ผู้เชี่ยวชาญด้านคลินิกควรมีคุณวุฒิ/ความสามารถในการประเมินรายงานการศึกษาทางคลินิก phase III และ phase IV (ถ้ามีการศึกษาทดลอง) รวมถึงการพิจารณาวิธีการศึกษาตามข้อกำหนดการศึกษาทางคลินิก ในการทดลอง phase III เป็นการศึกษาในประชากรกลุ่มใหญ่ เพื่อหาข้อมูลด้านประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยา มักทำการทดลองโดยใช้ยาจาก 3 รุ่นการผลิต ซึ่งขนาดของรุ่นการผลิตควรเป็น production scale ต้องพิจารณาอย่างละเอียดเพื่อให้เข้าใจอย่างถ่องแท้ ถ้ามีการเชื่อมโยงระหว่างผลของการกระตุ้นภูมิคุ้มกันกับประสิทธิภาพทางคลินิก

กรณีวัคซีน :

-ให้ประเมินอย่างระมัดระวังในการศึกษาต่อไปนี้: interaction studies with other vaccines studies หรือ interference with maternal antibodies หรือ microorganism shedding ในวัคซีนชนิดเชื้อเป็นที่ทำให้อ่อนฤทธิ์ นอกจากนี้ในรายงานการประเมินทะเบียนยา ให้กล่าวถึงวิธีการศึกษาที่สำคัญ เช่น คำจำกัดความและการตรวจพบ (definition and detection) ความล้มเหลวจากการให้วัคซีน (vaccination failure) ขนาดของตัวอย่าง (sample size) เกณฑ์ทางสถิติ (statistical criteria) และระยะเวลาในการติดตามผล (duration of follow up)

-และให้พิจารณาเพิ่มเติมเป็นพิเศษในกรณีต่อไปนี้ การใช้วัคซีนผสมในการป้องกันโรคติดเชื้อหลายชนิด วัคซีนผสมที่ประกอบด้วยเชื้อที่มี strains หรือ serotypes ต่างชนิดกัน และ/หรือการให้วัคซีนผสมตัวใหม่ร่วมกับวัคซีนมาตรฐาน เนื่องจากความสำเร็จของการพัฒนาวัคซีนผสมตัวใหม่ๆในปัจจุบัน ทำให้การประเมินผลการศึกษาทางคลินิกและกำหนดการให้วัคซีนมีความยุ่งยากซับซ้อนมากขึ้น ซึ่งเป็นความท้าทายของทั้งผู้ผลิตและผู้ประเมิน นอกจากนี้วัคซีนผสมยังอาจก่อให้เกิดความกังวลในด้านความปลอดภัย ประสิทธิภาพและการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน อาจทำให้เกิดอาการข้างเคียง (reactogenicity) เพิ่มขึ้น ทำให้เกิด immunogenic interference เช่น ภูมิคุ้มกันต่อ antigen ตัวใดตัวหนึ่งหรือหลายตัวลดลง หรือเกิดภูมิคุ้มกันเพิ่มขึ้นอย่างมากจนไม่เป็นที่ต้องการ ซึ่งผลเหล่านี้อาจเกิดจากวิธีการผลิตและสูตรของวัคซีน

ผู้เชี่ยวชาญด้านคลินิกอาจให้ข้อแนะนำในรายงานการประเมินทะเบียนยา ในเรื่องดังต่อไปนี้

(1) ให้คำแนะนำการรับขึ้นทะเบียนตำรับยา โดยพิจารณาจากเกณฑ์ด้านประสิทธิภาพทางคลินิกและ/หรือการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน และให้ความเห็นในบทสรุปผู้บริหารว่า การศึกษาทดลองได้ปฏิบัติตามข้อกำหนดฉบับปัจจุบันของ WHO Clinical requirements และ/หรือหลักเกณฑ์สากลอื่นที่เทียบเท่าหรือไม่

(2) ให้ความเห็นในหัวข้อการประเมินสรุปความเห็นในภาพรวมและบทอภิปราย (scientific overview and discussion) ในแง่มุมประสิทธิภาพทางคลินิกและการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน และสรุปสาระสำคัญจากผลการศึกษาหลัก ให้ระบุในรายงานถ้าพบข้อกังวลใดๆในระหว่างการประเมิน เช่นการปฏิบัติตามหลักเกณฑ์การปฏิบัติการวิจัยทางคลินิกที่ดี (GCP) หรือข้อกำหนดตามกฎหมายและตามหลักจริยธรรมที่เกี่ยวข้อง (ตัวอย่างเช่นความแม่นยำถูกต้องของข้อมูล (data accuracy) ทำการทดลองตามที่กำหนดไว้ในกระบวนวิธี (protocol compliance) และตามหลักเกณฑ์จริยธรรม) และให้ระบุในรายงานว่ามีความจำเป็นในการตรวจสอบเพื่อยืนยันเกี่ยวกับมาตรฐานตามหลักเกณฑ์การปฏิบัติการวิจัยทางคลินิกที่ดี (GCP) หรือไม่

นอกจากนี้ผู้เชี่ยวชาญด้านคลินิกยังให้ข้อแนะนำในรายงานการประเมินทะเบียนยา ทางคลินิกดังต่อไปนี้

(3) ประเมินประโยชน์-ความเสี่ยง จากข้อมูลการศึกษาทางคลินิกในแง่ประสิทธิภาพทางคลินิกและ/หรือการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน

(4) จัดทำรายการคำถาม ในแง่มุมของประสิทธิภาพทางคลินิกและ/หรือการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน โดยแยกข้อบกพร่องสำคัญ (major objections) ออกจากข้อสังเกตอื่นๆ (other concerns)

(5) ให้คำแนะนำเกี่ยวกับเงื่อนไขการรับขึ้นทะเบียนตำรับยาและข้อมูลผลิตภัณฑ์ ในแง่มุมของประสิทธิภาพทางคลินิกและ/หรือการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน

ในการประเมินความปลอดภัยทางคลินิกของยาและวัคซีน ให้ใช้ข้อมูลการศึกษา phase I ถึง phase III หรือ phase IV ทั้งการศึกษาแบบควบคุม (controlled studies) และแบบไม่ควบคุม (uncontrolled studies) กล่าวคือให้พิจารณาข้อมูลทั้งหมดที่มีจากผู้ใช้ยาและวัคซีนทุกราย แล้วทำการวิเคราะห์รวม ผู้เชี่ยวชาญด้านคลินิกควรระบุถึงข้อกังวลที่พบจากการประเมินข้อมูลการศึกษาที่ไม่ใช่คลินิกที่อาจมีผลต่อการใช้ยาและวัคซีนในมนุษย์ ในการประเมินข้อมูลทางคลินิกมีขอบเขตครอบคลุมดังต่อไปนี้

(6) ประเมินความปลอดภัยทางคลินิก อาการไม่พึงประสงค์ (adverse events) การเกิดอาการข้างเคียง (reactogenicity) อาการไม่พึงประสงค์อย่างรุนแรงและเสียชีวิต ผลตรวจจากห้องปฏิบัติการ (laboratory findings) ความปลอดภัยในประชากรกลุ่มพิเศษ ความปลอดภัยที่เกี่ยวกับปฏิกิริยาระหว่างยา (drug-drug interaction) และรวมถึงวัคซีน (vaccine-vaccine interactions) และการหยุดใช้วัคซีนเนื่องจากอาการไม่พึงประสงค์

(7) ให้ความเห็นในหัวข้อการประเมินในภาพรวมทางคลินิก (clinical overview) โดยเน้นในทะเบียนตำรับที่ยื่นในส่วนที่เห็นด้วยและไม่เห็นด้วย

(8) ให้ความเห็นต่อผู้รับผิดชอบหลักของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาถึงความเหมาะสมของข้อมูลโดยสรุปของผลิตภัณฑ์ (SPC)

กรณีวัคซีน : นอกจากจะประเมินประสิทธิภาพและการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของวัคซีนผสมแล้ว ให้ทำการประเมินด้านความปลอดภัยทางคลินิกด้วยความระมัดระวัง ไม่ว่าวัคซีนผสมนั้นจะประกอบด้วยวัคซีนที่มีจำหน่ายในท้องตลาดหรือประกอบวัคซีนตัวใหม่ วัคซีนผสมตัวใหม่ต้องมีความปลอดภัยไม่น้อยกว่าวัคซีนเดี่ยวแต่ละตัวที่ให้ต่อเนื่องกัน (simultaneously administered individual components) ในการประเมินความปลอดภัยทางคลินิกของวัคซีนผสมควรใช้ข้อมูลมากที่สุดเท่าที่มีจากการทดลองแบบสุ่ม, ควบคุม (randomized, controlled) และถ้าเป็นไปได้ วัคซีนควบคุมควรเป็นวัคซีนที่วางจำหน่ายแล้วและประกอบด้วย antigen ตัวเดียวกับ antigen ในวัคซีนผสม ถ้าเป็นวัคซีนที่มีจุดมุ่งหมายจะใช้ในเด็กและทารก ให้ระบุความแตกต่างของอัตราการเกิดไข้สูงที่เกี่ยวข้อง

ผู้เชี่ยวชาญด้านคลินิกอาจให้ข้อแนะนำในรายงานการประเมินทะเบียนยา ด้านคลินิกดังนี้

(9) ให้คำแนะนำการรับขึ้นทะเบียนตำรับยา โดยพิจารณาจากเกณฑ์ด้านความปลอดภัยทางคลินิก และให้ข้อคิดเห็นในบทสรุปผู้บริหารว่า การศึกษาทดลองได้ปฏิบัติตามข้อกำหนดฉบับปัจจุบันของ WHO Clinical guidelines และ/หรือหลักเกณฑ์สากลอื่นที่เทียบเท่าหรือไม่

(10) ให้ความเห็นในหัวข้อการประเมินสรุปความเห็นในภาพรวมและบทอภิปราย (scientific overview and discussion) ในแง่มุมด้านความปลอดภัยทางคลินิก และสรุปสาระสำคัญของการศึกษาหลัก

(11) ประเมินประโยชน์-ความเสี่ยง ในแง่มุมความปลอดภัยทางคลินิก

(12) จัดทำรายการคำถาม ในแง่มุมของความปลอดภัยทางคลินิก โดยให้แยกข้อบกพร่องสำคัญ (major objections) ออกจากข้อสังเกตอื่นๆ (other concerns)

(13) ให้คำแนะนำเกี่ยวกับเงื่อนไขการรับขึ้นทะเบียนตำรับยาและข้อมูลผลิตภัณฑ์ โดยพิจารณาจากเกณฑ์ด้านความปลอดภัยทางคลินิก

ประโยคมาตรฐานที่แนะนำให้ใช้ในรายงานการประเมินทะเบียนยา ข้อมูลทางคลินิก: ผู้เชี่ยวชาญได้พิจารณาประเมินข้อมูลด้านคลินิกแล้วเห็นว่าตำรับทะเบียนยา < ชื่อยา > จะได้รับอนุญาตให้ขึ้นทะเบียนตำรับยา หากสามารถชี้แจงตอบประเด็นคำถามได้อย่างถูกต้องเป็นที่ยอมรับ ตามรายการคำถาม

a. Requests for GCP Inspection Action Prior To Authorization

ให้ระบุในรายละเอียดและเหตุผลว่าสมควรไปตรวจสอบ เพื่อยืนยันเกี่ยวกับมาตรฐานตามหลักเกณฑ์วิธีการคลินิกที่ดี (GCP) หรือไม่

b. Introduction

ก่อนที่จะเริ่มทำการศึกษาทางคลินิก ต้องมีข้อมูลอย่างละเอียดเกี่ยวกับระบาดวิทยา (epidemiology) ของโรคหรือตัวทำให้เกิดโรคในประชากรกลุ่มที่จะทำการศึกษา ซึ่งจะใช้ข้อมูลเหล่านี้ในการคำนวณทางสถิติ เพื่อหาขนาดของกลุ่มตัวอย่างสำหรับการทดลอง และใช้ประเมินผลของประสิทธิภาพและความปลอดภัย การศึกษาทดลองทางคลินิกต้องปฏิบัติตามหลักเกณฑ์ “ICH GCP” หรือ “WHO Guidelines for Good Clinical Practices”

กรณีวัคซีน : วัคซีนที่ประกอบด้วย antigens ตัวใหม่ตัวเดียวหรือหลายตัว มีความจำเป็นต้องทำการศึกษาทางคลินิก เพื่อประเมินประสิทธิภาพทางคลินิก ซึ่งอาจต้องทำการทดลองในประชากรกลุ่มใหญ่เปรียบเทียบกับวัคซีนที่ประกอบด้วย antigens ที่เป็นที่รู้จักและได้รับการประเมินมาก่อนหน้านี้ แต่สำหรับวัคซีนที่ประกอบด้วย antigens ที่มีการใช้อย่างแพร่หลายและเป็นที่ยอมรับถึงการป้องกันโรคนั้น มีข้อมูลการศึกษาทางคลินิกแสดงผลการกระตุ้นภูมิคุ้มกันและความปลอดภัยของวัคซีนเท่านั้น ก็เพียงพอสำหรับการประเมิน

c. Reports of Clinical Studies

c.1 Phase I studies

จุดประสงค์ของการศึกษา phase I เพื่อประเมินยาในด้านความปลอดภัยและการเกิดอาการข้างเคียง (reactogenicity)

กรณีวัคซีนจะหาข้อมูลเบื้องต้นเกี่ยวกับการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน (immunogenicity) รวมถึงขนาดของวัคซีนและวิธีการให้ (dose and route of administration) โดยทั่วไปเป็นการศึกษาในคนกลุ่มเล็กๆ (จำนวน 50 ถึง 200 คน) มักเป็นผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี มีภูมิต้านทานปกติและมีความเสี่ยงต่ำที่จะติดเชื้อจากวัคซีนหรือโรคแทรกซ้อนที่เกี่ยวข้อง

c.2 Phase II studies

สามารถเริ่มทำการศึกษา phase II ได้ ภายหลังที่ทำการศึกษา phase I แล้ว มีข้อมูลเพียงพอและแสดงผลเป็นที่น่าพึงพอใจ ความแตกต่างหลักของการศึกษาทั้ง 2 phases นี้คือ ในการศึกษาใน phase II มักเป็นการศึกษาแบบควบคุม (controlled) และสุ่ม (randomized) ใช้ผู้เข้าร่วมทดลองจำนวนมาก (จำนวน 200 ถึง 600 คน) การศึกษา phase II มีวัตถุประสงค์หลักคือ การแสดงผลการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของสารออกฤทธิ์ และความปลอดภัยในประชากรกลุ่มเป้าหมาย (กรณีวัคซีนส่วนใหญ่คือเด็กสุขภาพดี) ในการศึกษา phase II ควรมีการหาขนาดของยาที่เหมาะสม กำหนดการให้วัคซีน และที่สำคัญที่สุดคือแสดงถึงความปลอดภัยของยา ก่อนที่จะเริ่มทำการศึกษาใน phase III ต่อไป

c.3 Phase III studies

การศึกษา phase III เป็นการทดลองขนาดใหญ่ที่ออกแบบขึ้น เพื่อหาข้อมูลด้านประสิทธิภาพและความปลอดภัยของวัคซีน มักใช้ประชากรจำนวนมากในการศึกษาทดลองเพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของสารออกฤทธิ์

กรณีวัคซีน: จะมีการประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของสารออกฤทธิ์ในประเด็นของการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน (immunologically active component(s) ในสูตรวัคซีน อาจคัดเลือกคนหลายพันคนเข้าร่วมการทดลอง (จำนวนจะถูกระบุที่ end point ของการศึกษา) มีการเก็บข้อมูลการตรวจเลือด (serological data) (ต้องมีการตรวจเลือดอย่างน้อยในหนึ่งกลุ่มย่อยของผู้ที่ได้รับวัคซีน) เพื่อดูความสัมพันธ์/ความเชื่อมโยงระหว่างประสิทธิภาพทางคลินิกกับการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน แม้ว่าจะไม่สามารถแสดงความสัมพันธ์ดังกล่าวได้เสมอไป

ระยะเวลาของการติดตามผลของการทดลองและจำนวนผู้ร่วมการทดลอง จะขึ้นกับประเภทของยาและวัคซีนและปัจจัยอื่นๆที่เกี่ยวข้อง เช่น อุบัติการณ์ของโรค immunological markers และความปลอดภัย เป็นต้น

ในการศึกษา phase III ควรใช้ยาจากอย่างน้อย 3 รุ่นการผลิต ซึ่งขนาดของรุ่นการผลิตเป็นขนาดการผลิตที่ใช้ในอุตสาหกรรมทั่วไปในประเทศส่วนใหญ่

c.4 Special considerations

กรณีวัคซีน : ในวัคซีนบางประเภทนอกเหนือจากการศึกษาทางคลินิกเพื่อประเมินการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน ประสิทธิภาพและอาการข้างเคียง (reactogenicity) ของวัคซีนแล้ว อาจจำเป็นต้องทำการประเมินด้านอื่นๆ เช่น microorganism shedding ในวัคซีนชนิดเชื้อเป็นที่ทำให้อ่อนฤทธิ์ ปฏิกริยากับวัคซีนตัวอื่น (interaction with other vaccines) และ interference กับ maternal antibodies เป็นต้น

c.4.1 In case of vaccine : Adjuvants

ชี้แจงเหตุผลการใช้ adjuvant(s) (ถ้ามี) พร้อมหลักฐานและข้อสนับสนุนทางวิทยาศาสตร์ที่เกี่ยวข้อง

c.5 Phase IV studies (if applicable)

ขึ้นกับประเภทของคำขอฯ หรือเป็นวัคซีนที่ได้รับอนุญาตในประเทศอื่นแล้ว หรือขึ้นกับประเภทของวัคซีน อาจให้ยื่นกระบวนวิธี (protocol) หรือผลการศึกษาทางคลินิก phase IV ด้วย

สำหรับวัคซีนใหม่ ให้ยื่นแผนการเฝ้าระวังอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้วัคซีน (pharmacovigilance plan) ด้วย โดยให้ประเมินในส่วนการจัดการความเสี่ยง

c.6 Non-inferiority studies (for combined vaccines, or approved vaccines Prepared by new manufacturers)

กรณีวัคซีน : ให้ยื่นข้อมูลการศึกษา bridging เพื่อให้มั่นใจว่าวัคซีนที่ผลิตโดยผู้ผลิตรายใหม่นั้น มีคุณภาพไม่ด้อยกว่าวัคซีนมาตรฐาน โดยให้มีข้อมูลที่เกี่ยวข้อง เพื่อสนับสนุนในด้านการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน การเกิดอาการข้างเคียง (reactogenicity) ความปลอดภัยและประสิทธิภาพ

c.7 Co-administration studies with other vaccines / drugs

ให้แสดงข้อมูลยาอื่นที่ใช้ร่วมด้วย

d. TFDA PTL and External Expert’s Overall Conclusions On Clinical Aspects

d.1 Pharmacodynamics

d.2 Clinical efficacy

d.3 Immunogenicity

d.4 Safety

d.5 Other (if any)

ระบุสรุปภาพรวมด้านคลินิก แยกตามรายชื่อผู้ที่เกี่ยวข้องกับการประเมิน

e. List of References

ระบุรวมรายการเอกสารที่อ้างถึงในส่วนคลินิก ตามรายละเอียดคำแนะนำการเขียนอ้างอิง และเรียงตามตัวอักษร

13. How to write the risk management section

คำแนะนำการเขียนในส่วนการประเมินด้านการจัดการความเสี่ยง

Risk management aspects

การประเมินด้านการจัดการความเสี่ยงนี้ เป็นการประเมินที่ใช้ข้อมูลจากด้านที่ไม่ใช่คลินิก และคลินิก แต่เน้นให้ประเด็นการประเมินมาตรการที่ดำเนินการว่ามีประสิทธิภาพ และความปลอดภัยมากน้อยเพียงใด

บางกรณีอาจจำเป็นต้องประเมินความเสี่ยงต่อสิ่งแวดล้อม (environmental risk assessment (ERA)) วัคซีนที่มีส่วนประกอบของ genetically modified organisms (GMOs) อาจก่อให้เกิดความเสี่ยงต่อสิ่งแวดล้อมได้

ถ้ามีการอ้างอิงถึงข้อมูลที่เป็นความลับ (เช่น อ้างถึงการประเมินของวัคซีนตัวอื่น) ต้องป้องกันไม่ให้ผู้ยื่นคำขอขึ้นทะเบียนเห็นข้อมูลนั้น โดยการประทับตราพร้อมกับเน้นข้อความ “Confidential” นอกจากนี้ในขั้นตอนการจัดทำ “รายงานการประเมินทะเบียนยาฉบับเผยแพร่สาธารณะ”ต้องแยกการประเมินส่วนที่เป็นความลับนี้ออกก่อน ที่จะส่งผลประเมินให้ผู้ยื่นคำขอขึ้นทะเบียน

Requests for environmental risk assessment (ERA) or GMO evaluation Prior to Authorization

ให้ระบุในรายละเอียดและเหตุผลว่าสมควรไปตรวจสอบ เพื่อยืนยันเกี่ยวกับความจำเป็นในจัดการความเสี่ยง และหรือ/ความปลอดภัยจากการใช้ผลิตภัณฑ์ตัดต่อทางพันธุกรรม (GMO) หรือไม่

b. Introduction

ให้บรรยายภาพรวม ข้อมูลการจัดการความเสี่ยง และระบุถึงข้อปัญหาภาพรวมที่พบ

c. Pharmacovigilance plan

d. SMP Protocol

e. Environmental risk plan

f. Risk management plan

Pharmacovigilance เป็น pharmacological science ที่เกี่ยวกับความรู้ การสืบหา การประเมิน และการป้องกัน อาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาและวัคซีน โดยเฉพาะอย่างยิ่งอาการข้างเคียงที่เกิดในระยะยาว (long term) และระยะสั้น (short term) หรืออีกนัยหนึ่งหมายถึงการเก็บรวบรวม การติดตาม การศึกษาวิจัย และการประเมินข้อมูลอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้วัคซีน โดยเก็บข้อมูลจากผู้ให้บริการด้านสุขภาพและจากผู้ป่วย มีจุดประสงค์ในการป้องกันผู้ป่วยจากอันตราย/ความเสียหายจากการใช้วัคซีน ผู้ยื่นคำขอขึ้นทะเบียนตำรับยาจะต้องจัดทำแผนเฝ้าระวังอาการไม่พึงประสงค์ (pharmacovigilance plan) โดยผู้เชี่ยวชาญต้องทำการประเมินแผนเฝ้าระวังอาการไม่พึงประสงค์ดังกล่าวนั้นว่า สมบูรณ์ถูกต้องตามข้อกำหนดตามกฎหมาย (ถ้ามี) หรือไม่ นอกเหนือจากนี้ผู้ยื่นคำขอขึ้นทะเบียนฯ ต้องรับรองว่าจะจัดหาผู้รับผิดชอบในการเฝ้าระวังอาการไม่พึงประสงค์และรายงานอาการไม่พึงประสงค์ที่พบไปยังสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา วัคซีนที่ผ่านการประเมินในเบื้องต้นต้องมีข้อมูลความปลอดภัยดีเยี่ยมเนื่องจากเป็นผลิตภัณฑ์ที่ใช้ในคนสุขภาพดี ดังนั้นการติดตามหลังการวางจำหน่ายจึงต้องมีวิธีการเฉพาะเพื่อสืบหาอาการไม่พึงประสงค์ที่พบไม่บ่อย (rare adverse drug reactions)

สำหรับวัคซีนใหม่ ให้ยื่นแผนการเฝ้าระวังอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้วัคซีน (pharmacovigilance plan) ด้วย

สำหรับยาใหม่ ให้ยื่นแผนการเฝ้าติดตามความปลอดภัยจากการใช้ยา (Safety Monitoring Protocol) ด้วย

g. TFDA PTL and external expert’s overall conclusions on risk management aspects

ระบุสรุปภาพรวมด้านการจัดการความเสี่ยง แยกตามรายชื่อผู้ที่เกี่ยวข้องกับการประเมิน

h. list of references

ระบุรวมรายการเอกสารที่อ้างถึงในส่วนการจัดการความเสี่ยง ตามรายละเอียดคำแนะนำการเขียนอ้างอิง และเรียงตามตัวอักษร

14. How to write the list of questions section

คำแนะนำการเขียนในส่วนข้อคำถาม

List of Questions

Quality aspects / Non clinical aspects

Clinical aspects / Risk Management aspects

แนะนำให้แยกคำถามเป็น “ข้อบกพร่องสำคัญ” (major objections) และ “ข้อสังเกตอื่นๆ” (other concerns)

“ข้อบกพร่องสำคัญ” (major objections) เป็นข้อบกพร่องที่ทำให้ไม่รับขึ้นทะเบียนตำรับยา ข้อบกพร่องสำคัญหนึ่งข้อ อาจเกี่ยวกับคำถามหลายคำถาม จึงแนะนำให้แยกเป็นแต่ละคำถามหรือแยกเป็นหัวข้อย่อย โครงสร้างและเนื้อหาของข้อบกพร่องสำคัญต้องมีความชัดเจน เป็นที่เข้าใจของผู้อ่าน อาจต้องมีรายละเอียดของความเห็น รวมถึงการเชื่อมโยงกับหลักเกณฑ์ที่เกี่ยวข้อง นอกจากนี้ควรมีความชัดเจนว่า ต้องการคำตอบและการดำเนินการใดจากผู้ยื่นคำขอขึ้นทะเบียนฯ

“ข้อสังเกตอื่นๆ” (other concerns) อาจมีผลต่อเงื่อนไขการรับขึ้นทะเบียนตำรับยาและข้อมูลผลิตภัณฑ์ ตัวอย่างเช่น ถ้าไม่มีข้อมูลการใช้ในเด็กที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง เมื่อมีข้อมูลใหม่อาจตอบคำถามนี้ได้ หรือถ้ายังขาดข้อมูลดังกล่าว อาจต้องแก้ไขข้อมูลโดยสรุปของผลิตภัณฑ์ (SPC) รวมถึงการติดตามผลต่อไป ก่อนจะอนุญาตรับขึ้นทะเบียนตำรับยาต้องตอบคำถามข้อสังวรอื่นๆได้ก่อน หรืออาจไม่รับขึ้นทะเบียนฯถ้าไม่สามารถตอบคำถามได้

15. How to write the variation change and previously scientific discussion section

คำแนะนำการเขียนในส่วนผลกระทบการแก้ไขเปลี่ยนแปลงและความเห็นทางวิชาการที่ผ่านมา

เอกสารส่วนนี้ ให้เรียงตามประวัติการแก้ไขเปลี่ยนแปลง โดยการแก้ไขเปลี่ยนแปลงครั้งหลังสุด จะอยู่ท้ายสุด

Initial submission / variations (Previously)

a. Scope of Variation and change to the submitted dossier

ให้ระบุหัวข้อที่แก้ไขเปลี่ยนแปลง และ ให้ระบุว่ารายการใดในทะเบียนตำรับยาที่ได้รับผลกระทบจากการแก้ไขเปลี่ยนแปลงครั้งนั้น

b. Scientific Discussion for this variations

ให้ระบุรายละเอียดที่ได้ประเมินทางวิชาการในครั้งนั้น

c. Conclusion

ให้ระบุสรุปผลการแก้ไขเปลี่ยนแปลงในครั้งนั้น

d. Other

ให้ระบุรายการอื่น ๆ ที่สำคัญ ที่เกิดขึ้นในการแก้ไขเปลี่ยนแปลงในครั้งนั้น

variations (Current)

a. Scope of Variation and change to the submitted dossier

ให้ระบุหัวข้อที่แก้ไขเปลี่ยนแปลง และ ให้ระบุว่ารายการใดในทะเบียนตำรับยาที่ได้รับผลกระทบจากการแก้ไขเปลี่ยนแปลงครั้งนี้

b. Scientific Discussion for this variations

ไม่ต้องระบุ

c. Conclusion

ให้ระบุสรุปผลการแก้ไขเปลี่ยนแปลงในครั้งนี้

d. Other

ให้ระบุรายการอื่น ๆ ที่สำคัญ ที่เกิดขึ้นในการแก้ไขเปลี่ยนแปลงในครั้งนี้

16. How to write the amendment history and steps taken for the assessment section

คำแนะนำการเขียนในส่วนประวัติการแก้ไขรายการในทะเบียนตำรับยาและขั้นตอนการดำเนินงาน

Amendment History

ระบุรายละเอียดพอสังเขป

Steps taken for the assessment

ให้ระบุขั้นตอนที่สำคัญ คือ ยื่นคำขอแก้ไขเปลี่ยนแปลง เจ้าหน้าที่พิจารณาคำขอแก้ไขเปลี่ยนแปลง แจ้งผลการพิจารณาให้ผู้ประกอบการ ผู้ประกอบการผ่อนผัน ผู้ประกอบการส่งมอบเอกสาร เจ้าหน้าที่พิจารณาเอกสารเพิ่มเติม ส่งผู้เชี่ยวชาญประเมินคำขอแก้ไขเปลี่ยนแปลง เจ้าหน้าที่พิจารณาผลการประเมินจากผู้เชี่ยวชาญ และ สรุปผลการประเมินคำขอแก้ไขเปลี่ยนแปลงทะเบียนตำรับยา

ให้ระบุให้เห็น Time Stopped and Time Restart

ให้แสดงระยะเวลาคาดหวัง เวลาทำการที่ใช้ทั้งหมด เวลาที่ใช้ประเมินไม่รวมการผ่อนผัน

ให้เรียงตามตามประวัติการแก้ไขเปลี่ยนแปลง โดยการแก้ไขเปลี่ยนแปลงครั้งหลังสุด จะอยู่ท้ายสุด

List of Abbreviations

ACTD ASEAN Common Technical Document(s)

ADR Adverse Drug Reaction

AR Assessment Report

ASEAN Association of South East Asian Nations

B.E. Before Era

BP British Pharmacopoeia

B/R Benefit/Risk

CTD Common Technical Document(s)

DNA Deoxyribonucleic acid

ERA Environmental Risk Assessment

GCP Good Clinical Practice

GLP Good Laboratory Practice

GMOs Genetically Modified Organisms

GMP Good Manufacturing Practice

ICH International Conference on Harmonization

ICH CTD ICH Common Technical Document(s)

IND Investigational New Drug

IP International Pharmacopoeia

MA Marketing Authorization

MAA Marketing Authorization Application

MAH Marketing Authorization Holder

NCL National Control Laboratory

NF National Formulary

NRAs National Regulatory Authorities

PAR Public Assessment Report

Ph Eur European Pharmacopoeia

PL Package Leaflet

PTL Product Team Leader

QOS Quality Overall Summary

SOP Standard Operating Procedure

SPC Summary of Product Characteristics

TFDA Thai Food and Drug Administration

TP Thai Pharmacopoeia

WHO World Health Organization

Reference and Bibliography

Arlett, P. (2001) Risk benefit assessment. Pharmaceutical Physician, 12, 12–17.

Bass, R. (1987) Risk-benefit decisions in product license applications, in Medicines and Risk/Benefit Decisions (eds S.R. Walker and A.W. Asscher), MTP Press Limited, Lancaster,pp. 127–34.

Beckmann, J. (1999) Basic aspects of risk-benefit analysis. Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 25, 89–95.

CIOMS Working Group IV (1998) Benefit–risk Balance for Marketed Drugs: Evaluating Safety Signals. CIOMS, Geneva.

Council of the European Union (2003) Amended proposal for a Directive of the European Parliament and of the Council amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use. DG C I; 2003 June 12. File no. 10450/03.

EMEA Guidance Document <Co->Rapporteur Day 80 Critical Assessment Report. OVERVIEW AND LIST OF QUESTIONS D80 Overview – Rev 3 – 2007

EMEA Guidance Document <Co->Rapporteur Day 80 Critical Assessment Report. QUALITY D80-Quality-Rev 2–2006

EMEA Guidance Document <Co->Rapporteur Day 80 Critical Assessment Report. NON-CLINICAL D80–Non-Clinical-Rev 2–2006

EMEA Guidance Document <Co->Rapporteur DRAFT Day 80 Critical Assessment Report. CLINICAL D80-Clinical–Rev 2 –2006

European Medicines Agency Benefit-risk methodology project: Work package 2 report (EMA/549682/2010). London; 2010.

Filip Mussen, Sam Salek, Stuart Walker. Benefit-Risk Appraisal of Medicines : A systematic approach to decision-making. United Kingdom: Wiley-Blackwell; 2009.

Guidelines for national control authorities on quality assurance for biological products. WHO TRS 822, 1992 Annex 2

Guidelines on good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products. WHO TRS 850, 1995 Annex 3

Guidelines on transmissible spongiform encephalopathies in relation to biological and pharmaceutical products. Geneva. WHO, 2003 (WHO/BCT/QSD/03.01)

Konstam, M. (2003) Matters of the heart: assessing the cardiovascular safety of new drugs. American Heart Journal, 146, 561–2.

Meyboom, R.H.B. and Egberts, A.C.G. (1999) Comparing therapeutic benefit and risk.The.rapie, 54, 29–34.

Miller, L.L. (1993) Risk/benefit assessment: the ‘greased pig’ of drug development. Drug Information Journal, 27, 1011–20.

Pan American Network for Drug Regulatory Harmonization Working Group on Vaccines (VWG). Proposed Harmonized Requirements for the Licensing of Vaccines in the Americas. Guidelines for Preparation of Applications. PANDRH Guidelines version 01/21/03/2008

Schiller, L.R. and Johnson, D.A. (2008) Balancing drug risk and benefit: toward refining the process of FDA decisions affecting patient care. American Journal of Gastroenterology, 103, 815–19.

Schosser, R. (2002) Risk/benefit evaluation of drugs: the role of the pharmaceutical industry in Germany. European Surgical Research, 34, 203–7.

Spilker, B. (1994) Incorporating benefit-to-risk determinations in medicine development. Drug News & perspectives, 7, 53–9.

Thai FDA Guideline on Procedural Aspects regarding Marketing Authorization of Vaccines in Thailand 2008

The Uppsala Monitoring Centre (2002a) Benefit, harm, effectiveness and risk in medicine, in Viewpoint part I. WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring, Uppsala.

WHO Guidelines on Clinical Evaluation of Vaccines: Regulatory Expectations, WHO TRS No. 924, 2004

WHO Guidelines on Non-Clinical Evaluation of Vaccines,

WHO Guidelines on Stability Evaluation of Vaccines

WHO TRS No. 927, 2005

History of major amendment

วันที่	รายละเอียดโดยสรุป
21 ตุลาคม 2557	เป็นฉบับแรกที่ย้ายเนื้อหาของวัคซีนเข้ามาผนวก แต่ยังไม่ได้แก้ไขขยายเป็นครอบคลุมการประเมินยา ใช้ Template for Assessment Report version 0.6.20141021
22 ตุลาคม 2557	First edited for Hearing in Focus Group and Expert Consult ใช้ Template for Assessment Report version 0.6.20141022
3 พฤศจิกายน 2557	สลับหัวข้อ B/R ไปต่อท้าย Executive Summary เพิ่มเติมเนื้อหา B/R ในข้อ 5 ใช้ Template for Assessment Report version 0.7.20141103

Annex

ANNEX 1 Template for Assessment Report (Elaborate version)

ANNEX 2 Template for Assessment Report (Brief version)

ANNEX 3 Pharmaceutical Form according EDQM

[1] คณะกรรมการอาหารและยา,สำนักงาน. Guideline on quality, non-clinical and clinical assessment regarding marketing authorizations of vaccines in Thailand (December 2008)

[2] ผู้เขียน มีความเห็นว่า ข้อมูลประสิทธิภาพ ที่ระบุใน กฎกระทรวง ในบางกรณี หมายความรวมถึง “ประสิทธิผล” ของยาเข้าไว้แล้ว

[3] ยุวดี เปรมวิชัย. การประเมิน (Assessment). วารสารโรงเรียนนายร้อย. 2550;7(1):31–40.

[4] กฤษดา ลิมปนานนท์, ระบบและรูปแบบการเขียนอ้างอิงในเอกสารทางวิชาการ, http://krit00.blogspot.com/2014/08/citation-bibliography.html]

^{^[5]} National Library of Medicine, National Institutes of Health, Citing Medicine, 2nd edition. The NLM Style Guide for Authors, Editors, and Publishers. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7256/

[6] ในอดีต “ข้อมูลด้านการจัดการความเสี่ยง” พิจารณารวมอยู่ในข้อมูลด้านคุณภาพ ด้านที่ไม่ใช่คลินิก ด้านคลินิก แล้วแต่กรณี

วันอังคารที่ 8 มิถุนายน พ.ศ. 2564

Conditions for the marketing authorization

Summary of Product Characteristics (SPC) / Package Insert (PI)

Patient Information Leaflet (PIL) / Label